[发明专利]抗菌剂

说明书

本发明涉及1-碳（1-去硫）头孢烯抗菌素、含有所述抗菌素的药物组合物以及治疗人和其它动物的感染疾病的方法。

1-碳（1-去硫）头孢烯抗菌素具有下式所示的双环体系，其中的位次编排是在习用的头孢烯命名系统中所常用的。

为了方便，在此将1-碳（1-去硫）头孢烯称为1-碳-3-头孢烯-4-羧酸或其已编号衍生物。

Christensen等人在美国专利4，222，866中概括地描述了1-碳头孢菌素（或1-碳（去硫）-3-头孢烯）和其C-3取代甲基衍生物的制备方法。Hirata等人在英国专利申请2041923中描述了一种制备3-H和3-卤代的1-碳头孢菌素的方法，同时，Hatanaka等人在Tetrahedron  Letters，24，No.44，pp  4837-4838（1983）上描述了一种制备3-羟基-（±）-1-碳头孢菌素的方法。

在抗菌治疗领域中，对新的化疗剂的需求是永无止境的。人们常常会遇到耐现有抗菌素的突变型菌株。具体地讲，许多金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的菌株（所谓的耐2，6-二甲氧基苯青霉素葡萄球菌（MRS））对现有的抗菌剂的耐药性日趋严重。（参见，例如，Phillips，I.和Cookson，B.，J.Appl.Bacteriology，67（6），1989）。为了满足这种需要，大量研究工作的焦点一直集中在这些新药剂上。本发明提供了可用于对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌剂。本发明的化合物尤其可用于对抗那些耐2，6-二甲氧基苯青霉素的葡萄球菌。

本发明提供了各种可用作抗菌剂的3-噻唑硫基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯类化合物。具体地讲，本发明提供了可用作抗菌剂，特别是用于治疗耐2，6-二甲氧基苯青霉素的葡萄球菌感染的7β-（2-氨基噻唑-4-基）肟基（或烷氧基亚氨基）乙酰氨基-1-碳（1-去硫）-3-任意取代的噻唑硫基-3-头孢烯-4-羧酸。本发明还提供了用于治疗人和其它动物的细菌感染的药物组合物和治疗方法。

本发明提供了式（1）化合物或其可药用的盐，

式中R为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基或C₁-C₆卤代烷基：A和A′独立地为氢、C₁-C₆烷基、硝基、氨基、含氮或硫的5或6元杂环、C₁-C₆烷氧基或苯基：或A和A′一起形成下列各式基团：

式中X为氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基、氨基、硝基或羧基：Y为氮或碳。

“可药用的盐”一词包含与羧酸阴离子形成的那些盐，也包括与有机或无机阳离子形成的盐，所述的阳离子有例如选自碱金属和碱土金属（如锂、钠、钾、钡和钙）的抗衡离子;铵：以及有机阳离子（如二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、二（2-羟基乙基）铵、苯基乙基苄基铵、二苄基乙二铵等）。上述术语所包含的其它阳离子包括质子化形式的普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺以及质子化形式的碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸。此外，所述术语也包括由羧酸和氨基形成的式（1）所示的任何两性离子形成的化合物。对羧酸阴离子来说，优选的阳离子为钠离子。此外，所述术语包括由碱性基团（如氨基）和有机或无机酸通过一般酸碱反应形成的盐。所述酸包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、pamoic  acid、粘酸、D-谷氨酸、d-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。

在上述式（1）中，“C₁-C₆烷基”一词是指这样一些基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。优选的“C₁-C₆烷基”是甲基。