[发明专利]用于4-乙基-2-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺的稳定剂——包括制备、稳定方法和由它稳定的药物

说明书

本发明涉及一种稳定剂，用来稳定可作为药物的由化学式（Ⅰ）表示的4-乙基-2-羟亚胺基-5-硝基-3-己基酰胺，具体地是（±）-（E）-4-乙基-2-〔（E）-羟亚胺基〕-5-硝基-3-己烯酰胺及其盐类以及含有由上述化合物作为药理活性成份的药物，一种利用该稳定剂的稳定方法和含有这种稳定剂并被其稳定的药物。

由日本公开特许公报No.59-152366可知作为药物的（E）-4-乙基-2-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其盐类具有血管舒张药物、抗凝血药物、血管及类似疾病药物的药理活性，在上述文献中表明这种化合物可以制成片剂、胶囊、丸剂、栓剂等形式的药物，并且可将各种赋形剂用于它的制造中。通过进一步研究证实上述化合物、特别是（±）-（E）-4-乙基-2-〔（E）-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其盐类具有优良的药理活性。由于该化合物已由申请人命名为FK409，并且关于它的临床应用研究现在正在进行中，由本发明的方法稳定的化合物在下文中将用这一名称表示。

FK409稳定性不好，例如当在40℃下放置2个月时，即完全分解成一种深褐色熔体物质并失去其药理活性。当以上述形式中的某一种方式制备药物时它必须与合适的赋形剂混合，但当它与赋形剂混合时稳定性非常差，在40℃下放置1个月其活性成份含量就明显减少。

本发明就是为了改进了这些缺陷，其目的是利用有效的稳定剂防止FK409的分解，从而使它的药理活性保持更长的时间。本发明的另一目的是提供一种方法来稳定FK409或含有由它作为药理活性成份的药物。本发明的再一目的是提供一种稳定的FK409或含有它作为药理活性成份的药物。

本发明稳定剂的特征在于它由一种或多种多元酸、具有16-20个碳原子的脂肪酸、抗坏血酸、异抗坏血酸和核黄素等组成，本发明方法的特征在于通过将上述稳定剂混合在含有FK409的药物中而获得稳定性，使作为药理活性成份的FK409的稳定性得到明显改进，从而得到了具有较长有效期的含有FK409的药物。本发明者研究了各种化合物以观察它们的稳定效果，即观察它们是否能有效地防止FK409的分解。结果发现从多元酸，具有16～20个碳原子的脂肪酸、抗坏血酸、异抗坏血酸和核黄素中选出的化合物有优良的稳定作用。所说的多元酸可以是二元酸如酒石酸、天冬氨酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、丙二酸和gultaric酸，可以是三元酸如柠檬酸或柠檬酸酐。当上述的多元酸是象酒石酸、丙二酸或柠檬酸那样具有不对称碳原子时，D-型、L-型，或外消旋混合物都可以用。

本发明所说的含有16～20个碳原子的脂肪酸可以是饱和脂肪酸（如棕榈酸，十七碳炔酸，硬酯酸、十九烷酸和花生酸）和不饱和脂肪酸（如十一烷酸，油酸和反油酸）。其中，稳定效果最好的是象酒石酸和酒石酸酐这样的含羟基二元羧酸、碳原子数为16～20的脂肪酸中的碳原子数为18的脂肪酸-硬酯酸、抗坏血酸（维生素C）、异抗坏血酸、核磺素（维生素B2）等等。FK409的盐可以是药学上可接受的盐类，包括有机盐和无机盐。

至于上述化合物作为稳定剂所加入的量是没有限制的，但不少于FK409重量的0.1%较好，最好是FK409重量的0.3～5%。

本发明的药用组合物可以由适合于外用、口服或非口服的有机、无机载体或赋形剂混合而成，以便于制成含有本发明有效物质的固体、半固体或液体医疗制剂。发明的有效物质（成份）可以与任何医用的、适于制备片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液等的普通无毒性载体混合。这种载体可以是水、右旋葡萄糖，阿拉伯树脂胶、凝胶、甘露糖醇、淀粉糊、硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角朊、硅胶，土豆淀粉和尿素等，它们可以是固体、半固体或液体形式以适合于药物的制造，还可以加入辅剂、稳定剂、增稠剂、颜料和香料。还可以以任何给定的形式利用防腐剂或抑菌剂来稳定地保持药物或它的有效成份的活性。本发明的药用组合物也适用于制备各种形式的持久性药物。上述药物还可以作为各种形式的长效药物使用。

当FK409与制备药物的赋形剂混合时，其的稳定性不好，当混合物存放于高温仓库时，FK409的活性很快就失去，但当上述化合物中的一种作为最终制剂的稳定剂加入时，FK409的分解就会明显地被制止。即药物在药理活性的耐久性方面得到高度改善。

如果要达到所希望的治疗效果，本发明药物中KF409的含量可以根据疾病的轻重、医嘱药量和它的形式来决定。