[发明专利]缓释微胶囊的制备方法

说明书

本发明涉及缓慢释放生理活性肽的微胶囊。

需服用的缓释药物被设计有各种剂型，其中有，日本发明的未经审查的专利申请(Toku-Kai Sho)57-118512和与其相应的EP-A-0052510记载了使用凝聚剂如矿物油或植物油利用相分离法制备微胶囊的方法，Toku-Kai Sho 60-100516(相应的美国专利号4652441和4711782)62-201816(相应的EP-A-01901833)和63-4146记载了水中干燥法制备微胶囊的方法，根据这些方法，药物可以有效地结合于微胶囊中，得到所需的、初始释放量较低的微胶囊。

在以微胶囊形式给药时，对那些依赖于与活体机能相互作用的微胶囊的要求可分成各种不同的方面，由于是涉及药物的，微胶囊可以满足目前所提出的各种要求。

用生药降解聚合物制备的含有水溶性药物的微胶囊已有许多报道，可是，使用水溶性药物时，特别是分子量较大的生理活性肽时，被聚合物包囊的药物扩散量很低，药物在初始期不释放直到聚合物发生分解或浸渍，由于制备方法所限在初始阶段出现大的剂量峰就不可避免，这使其药用时发生困难。特别是在较长时间内释慢释放的药剂组合物，药物以高精度恒速释放是一个重要的条件但是没有微胶囊能满足那些已知的条件。

鉴于这些条件，本发明者进行了深入的研究，目的在于找到可在较长时间内缓慢释放生理活性肽的药剂组合物。结果，本发明者发现通过使用适当选择的有限分子量的聚乳酸或乳酸-乙醇酸(100/0到80/20)，可得到具有长时间连续地，优良释放性的微胶囊，基于这项发现所进行的进一步研究工作已使本发明得以完或。

具体讲，本发明的主要目的是提供一种微胶囊，其在至少两个月时间内以零级释放生理活性肽。其通过制备油包水乳剂进行制备，该乳剂内相的水相含有约20～70％(w/w)的上述的多肽，其油相含有重均分子量为7,000到30,000的共聚物或均聚物。丙醇酸/乙醇酸的组成比为80/10到100/0，使上述的油包水乳剂进行微胶囊化。

根据本发明，提供了在至少两个月时间内以零级释放生理活性肽的微胶囊。

用于本发明的生理活性肽包括那些与两个或多个氨基酸残基所构成的，其分子量为约200到约100,000的肽。

上述的例子包括：促黄体激素释放激素(LH-RH)及其类似物。例如，具有LH-RH样活性的物质〔参考：美国专利：3,853,837，4,008,209，3,972,859和4,234,571，英国专利1,423,083，Procedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，Volamc 78，P6509-6512(1981)〕和LH-RH拮抗剂(参考：U.S专利4,086,219，4,124,577，4,253,997和4,317,815)。其还包括：催乳激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促黑激素(MSH)，促甲状隙素释放激素(TRH)，其盐及衍生物(参考：Toku-KaiSho 50-121273，51-116465)，促甲状腺激素(TSH)，促黄体激素(LH)，促卵泡激素(FSH)，后叶加压素，后叶加压素衍生物(韧带加压素，等)，催产素，降钙素，甲状旁腺素(PTH)及其衍生物，(参考：Toku-Kai Sho62-28799)，高血糖糖原质分解因子促胃液激素，管作用肠肽(VIP)，脂肪肾上腺皮质激素，血管皮质激素，前房促尿钠泄激素(ANP)，endothelin，分泌素，促胰酶素，缩胆囊素，血管紧张素，入胎盘催乳物，人绒毛膜促性腺激素(HCG)，脑啡肽，脑啡肽衍生物〔参考：US.专利4,382,923，E、P申请公开号31,567〕内啡肽，京都啡肽胰岛素，生长激素释放抑制因子，生长激素释放抑制因子衍生物(参考：U.S专利4,087,390，4,093,574，4,100,117和4253,998)，生长激素，及各种细胞增殖分化因子〔如：胰岛素样生长因子(IGF)，表皮生长因子(EGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，神经生长因子(NGF)，肝细胞生长因子(HGF)，转化生长因子(TGF-)，骨形态形成因子(BMF)，血管形成因子，血管形成抑制因子，(纤)粘连蛋白，昆布氨酸，等〕，干扰素(α-，β-，和γ-类)，白细胞介素(I，II，III，IV，V，VI和VII)，吞噬细胞增强激素，胸腺生成素，胸腺素，胸腺刺激素，胸腺体液因子(THF)，血清胸腺因子(FTS)及其衍生物(参考：美国专利4,229,438)，及其它胸腺因子〔参考：Proc.Natl.Acad、Sci.U.S.A，Vol、78，P1162-1166(1984)〕，肿瘤坏死因子(TNF)，菌落刺激因子(CSF)，胃动素，红细胞生成素(EPO)，强啡肽，蛙皮素，神经紧张素，变蓝菌素，缓激肽，尿激酶，前尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)，及其衍生物(参考：Therapeutic Peptide and Proteins。”ColdSpring Harbor Laboratory，New york PP.69-74，1989)，链激酶，天冬酰胺酶，血管舒缓素，P物质，凝血因子VIII和IX，溶菌酶氯化物，多粘菌素B，粘菌素，短杆菌肽，杆菌肽，等。