[发明专利]芳酰基脲类衍生物或其药用酸加成盐制备方法

说明书

本发明涉及制备新的芳酰基脲类衍生物或其药用酸加成盐的方法。

GB2 213 816A公开了一类脲和氨基甲酸的衍生物，以及相应的通式为

A-X-NHCW-Y-B           (Ⅰ)的硫代相似物。该通式中，A代表下列通式的芳基：〔其中的自由价是连到通式(a)或(b)的稠合环上的〕R¹代表氢或一个或几个相同或不同的选自下列的取代基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、卤代(低级)烷基、氨基、硝基、甲酰胺基、苯基(低级)烷氧基(其中苯基还可任选地被一个或几个低级烷基、低级烷氧基或卤素取代基所取代)、低级烷氨基、二(低级)烷氨基或芳氨基，Z¹-Z²代表CH₂-CH、NR²-CH、O-CH、S-CH、CH₂-N、O-N、S-N、NR²-N、CH-NR²或N-NR²，〔其中R²是氢、(低级)烷基或苯基或苯基(低级)烷基，其中的苯基还可以任选地被一个或几个低级烷基、低级烷氧基或卤素取代基所取代〕，

Z³-Z⁴代表CH=CH、O-CH₂或N=CH

Z⁵代表N或CH，

Z⁶代表O、S或NH，

X代表一个直接键或CO，

W代表氧或硫，

Y代表NH或O，

B代表一个下列通式的饱和氮杂环其中n是2、3或4,R³是氢，或(低级)烷基，或或其氮-氧化物其中m是1、2或3,R³具有上述含义或其中p是0、1或2，或其中R⁴和R⁵各自为氢或低级烷基，条件是当X是一个直接键时，A代表式(c)、(d)的基团，并且W代表氧，则环基(c)或(d)不含有与-X-NHCW-Y-B侧链相邻的取代基。

公开于GB 2 231 816A的那些化合物据说具有药理活性。尤其是据说它们对温血动物体内的5-HT₃受体具有拮抗作用，因而对需要拮抗5-HT₃受体的疾病具有价值。5-TH₃拮抗剂的一个具体用途是作为抗焦虑剂。

现在我们发现一类具体化合物及其药用酸加成盐，该化合物落入上列通式内，但并未被GB 2 213 816A所具体公开，但当用标准的药理试验方法试验时，这些化合物显示出极强的5-HT₃拮抗活性，还具有很强的抗焦虑活性。因此，本发明提供这些新的化合物，(内)-N-〔〔(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-3-基)氨基〕羰基〕-2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺及其药用酸加成盐。该游离碱具有下列通式：

我们已经发现，本发明的化合物在药理试验过程中，作为5-HT₃拮抗剂，尤其是作为潜在的抗焦虑药，比GB 2 213 816A中公开的通式(Ⅰ)的其它同类化合物，显示出强得多的活性。

本发明的化合物和GB 2 213 816A所公开的化合物，按下列方法用老鼠的迷走神经试验了对5-HT₃的拮抗活性：

所用方法相似于Ireland和Tyers在Br.J.Pharmac.,1987,90,229-238所述方法，并取决于5-HT对体外迷走神经的去极化能力。

将取自Sprague-Dawley老鼠的迷走神经的断片放入一个有机玻璃室内，然后注满Krebs溶液。放在神经断片每一末端的电极是用于记录把各种浓度的5-HT加到神经断片末端时产生的电位差。以此方式获得在神经断片用含试验物的Krebs溶液平衡前后的5-TH₃浓度-响应曲线。对这些结果进行一次Schild分析，以得到表示为pA₂值的拮抗效能的测定。

结果列入下表：