[发明专利]用于制备α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的方法

说明书

本发明涉及制备α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(α-APM)(HCl)的单釜反应法，该盐酸盐用于制备α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(α-APM)，后者是一种甜味剂，其甜度约是蔗糖的200倍。这种二肽化合物的增甜效果极佳，与普通糖相比，只要非常少的一点量就足以使食品或饮料出现甜味。其结果是使广大消费者在不必放弃享受甜品的同时，可以减少摄取热量。与其他甜味剂(如：糖精，环己基氨基磺酸盐)相比，这种二肽化合物也没有不良回味现象。另外，本发明还涉及增加APM(HCl)α/β比例的方法，以及生产具有易流动的粘度的最终反应混合物(α/β)APM(HCl)的方法。

α-APM是已知化合物，1970年授予Schlatter的美国专利3,492,131号对它作了描述。从那时起不断涌现出大量的涉及各种制备方法及相关化合物的其他专利，并且文献报道之多也预示了这种二肽对低热量甜味剂工业的巨大影响。但是至今为止，制备方法一直局限于高成本的离析和回收方法，这一负担必然地转嫁到消费者身上。与先有技术相比，采用本发明方法在不必离析中间体的同时，可以类似的产率得到所期望的最终产物。

α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯是一种基本上由两种氨基酸，即，L-天冬氨酸和L-丙氨酸组成的二肽。一个时期以来人们认为：该二肽的增甜性能取决于上述各单体氨基酸的立体化学。这两种氨基酸中每一种氨基酸既可以以D式也可以L式存在，并且已经确认：L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸酯具有甜味，而相应的D-D，D-L和L-D异构体则没有。将含有L-L二肽的各异构体混合，也就是说将DL-天冬氨酰-L-苯丙氨酸，L-天冬氨酰-DL-苯丙氨酸和DL-天冬氨酰-DL-苯丙氨酸混合，它们可产生甜味，但甜度只是该二肽的一半，其原因是外消旋体中只含有1/2的L-L体。

通过将天冬氨酸与L-苯丙氨酸或其甲酯连接在一起的偶合反应可以制得上述二肽，该偶合反应需要在天冬氨酸部分接上氨基保护基，例如，甲酰基，乙酰基，乙酰乙酰基，苄基，取代或未取代的苄酯基，叔丁氧羰基，和氢卤酸盐。用于本发明目的的氨基保护基(在本领域常称之为N-保护基)应称之为N-甲酰基，其原因是甲酰基部分是本发明的封锁剂。甲酰化的天冬氨酸酐是一种广泛采用的起始原料，并且该方法已有很多描述(参见：美国专利4,175,562号)。

在溶剂中进行的该偶合反应是下述生产α-L-天冬酰-L-苯丙氨酸甲酯(α-APM)的几种专利方法中一步共同反应；参见；美国专利3,962,207号(Uchiyama)，美国专利4,173,562号(Bachman)，欧洲专利127,411号(Yaichi等)，所有这些均引为本发明的参考文献。在两个氨基酸进行偶合反应的过程中，产生两种异构体作为中间体，并且，它们的立体化学最终决定了具体分子的甜度。α-异构体是所期望的产物，从中离析出的纯α-APM所具有的甜度约是普通糖的200倍。而β-异构体则没有这么高的甜度。本发明的目标是改进α-APM的制备方法，以期以更低的生产成本，更高的产率制备所期望的最终产物-α-异构体。

APM的α和β异构体的结构如下：                α异构体                               β异构体

已知，由该偶合反应所形成的α和β异构体，以及各异构体的比例取决于用于该反应的溶剂种类、发生该反应的温度和所用溶剂的量。根据美国专利4,173,562号(Bachman)，当采用乙酸作为溶剂在50℃进行偶合反应时，α/β异构体比例可以达到75∶25。乙酸对苯丙氨酸的摩尔比必须至少为10∶1。当乙酸对L-苯丙氨酸的摩尔比降至6∶1时，α/β异构体比例突然下降到69/31。本发明表明：如果用烷基酯、位阻醇或它们的混合物部分地代替乙酸作为偶合反应的溶剂，α/β比例可以增至约80/20。为此，本发明所采用的位阻醇应该是指仲或叔醇。

在本方法中采用这些溶剂所引起的问题是在反应0.5至3小时后，反应混合物固化，变得实际上无法搅拌，或者不可能从反应器中取出，可搅拌的体系必须至少满足两个要求，即，一方面搅拌应保证反应物混合达到反应完全的目的，第二方面是在反应后必须能通过蒸馏除去溶剂。