[发明专利]乙基羟基二降孕二烯炔酮在药物制备中的应用

说明书

本发明涉及乙基羟基二降孕二烯炔酮（17α-乙炔基-17β-羟基-18甲基-4，15-雌二烯-3-酮）或具有15，16-双键的任何其他甾族化合物的新的药物应用，更确切地说，涉及用于通过肿瘤生长因子β（TGFβ）蛋白（Sporn        et        al.，1986，Science        233，PP.532-534）的生长治疗可抑制的癌症的药物的制备，特别是用于治疗乳房癌的药物的制备。

业已知道，三苯基-乙烯衍生物，如它莫西芬（Tamoxifen）[（Z）-2-（4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）-苯氧基）-N，N-二甲基-乙胺]类物质与雌激素具有很高的亲合力，并且可用作竞争性雌激素拮抗剂。因此，它们可用于防治雌激素受体阳性乳房癌（文献：Patterson        et        al.，1981，Japanese        Joural        of        Cancer        Clinics，Supp.（November），PP.157-183）。

此外，还发现上述一类化合物可促使乳房癌细胞中TGFβ蛋白的合成（文献：Knabbe        et        al.，1987，Cell，48，PP.417-428）。该类蛋白对细胞生长的影响取决于具体细胞的类型，例如TGF        β可刺激成纤维细胞的生长。但是必须指出，TGFβ对抑制乳房癌细胞的生长具有重要的作用，并且包括没有甾类激素受体的这类细胞。

乳房癌通常呈多克隆状态，即由混合细胞群组成，具体地说是由含和不含甾类激素受体的细胞组成（文献：King        et        al.，1985，Cancer        Res.45，PP.294-304;Horwitz        et        al.，1985，Recent        Progress        in        Hor-mone        Research        41，PP.249-316）。

可以认为，临床症明它莫西芬对乳房癌细胞的有利影响与因TGF        β的大量合成所引起的附加作用相联系的由雌激素受体所造成的直接拮抗作用相矛盾。

至今除了它莫西芬及其化学上相近的化合物，还没有其他任何方法能够对TGF        β的合成施加（即增加）有利的影响。

本发明的任务在于提供一种以上所述加速癌细胞中TGF        β合成的化合物的应用，并且还提供一种如它莫西芬那样能通过TGF        β的生长治疗可抑制的依赖于雌激素的肿瘤。

业已发现，乙基羟基二降孕二烯炔酮（17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌二烯-3-酮）或具有15，16-双键的任何其他甾族化合物出乎意料地比它莫西芬更能正影响TGF        β的合成，并且还发现，具有15，16-双键的任何其他甾族化合物也具有抑制作用。乙基羟基二降孕二烯炔酮或具有15，16-双键的任何其他甾族化合物作为一种独突的促孕素能够在体外明显抑制雌激素受体阳性癌细胞的生长，其抑制癌的生长的能力伴随着TGF        β的大量合成而同时出现。这种出乎意料的作用仅限于乙基羟基二降孕二烯炔酮或具有15，16-双键的任何其他甾族化合物。甚至与其非常相似的一种乙基羟基二降孕甾烯炔酮（D-（-）-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4-雌烯-3-酮）也无类似的作用。

按放射性受体测量方法测定体外TGF        β的结果列于表1，测量是用乙醇（0.1%）或分别用10nM地塞米松（9α-氟-16α-甲基-11β，17，21-三羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮）或雌二醇（作为对照）和各自用500nM促孕素3-酮-脱氧炔诺酮（17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-11-亚甲基-4-雌烯-3-酮），乙基羟基二降孕甾烯炔酮，乙酸羟甲孕酮（17β-乙酸基-6α-甲基-4-孕烯-3，20-二酮），R5020（17α，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕二烯-3，20-二酮）和乙基羟基二降孕二烯炔酮或具有15，16-双键的任何其他甾族化合物以及作为对比的它莫西芬或托兰米芬（Toremifen）处理T47D-乳房癌细胞。用所述试验物质的处理和对TGF        β的测定方法详述如下：

1.细胞的处理