[发明专利]配方

说明书

本发明涉及多种配方，更具体地涉及气溶胶配方，特别是含色甘酸二钠的气溶胶。

色甘酸二钠在相当长一段时期内已被用于气溶胶配方。按照文献，在配制色甘酸二钠，特别是配成气溶胶形式时，有很多问题，包括在于吸入治疗的药物中掺入的药物颗粒的大小。

制备以承压容器内装入药物吸入气溶胶的技术已在GB837465中广泛地叙述。该专利注重使药物的微粒需小于25μm，并特别提到需控制制剂的湿度为占总成份的百万分之三百的低水平。

GB1242211专利指出，用于吸入给予的药物应控制颗粒大小，使以最大程度地渗透入肺，合适的颗粒大小为0.01-10μm，通常为1-10μm。气流输送被认为是粉末吸入剂的一个问题。此问题经加入具有30-80μm有效颗粒大小的药物载体可克服。

GB1562901专利也阐明，色甘酸二钠中大量水份对于组合物是有害的。尤其根据GB1562901专利，重要的是，含有1-20%重量的高度微粒化的色甘酸钠和液化发射剂的组合物，该组合物各少于4%重量的水。

三种氯氟碳发射剂常用于加压的透气溶胶：三氯一氟甲烷（发射剂11，氟利昂11，Arcton  11）;二氯二氟甲烷（发射剂12，氟利昂12，Arcfon  12）;和二氯四氟乙烷（发射剂114，氟利昂114，Arcfon  114）。发射剂11是特别令人感兴趣的，因其在室温下是液体，这特别使所用的制造技术费用合理。发射剂12和114在室温中是气体，需要特殊处理，这样给生产增加了困难。

U  S4405598专利和GB2001334  B专利阐明某些发射剂存在问题，特别是发射剂11（三氯一氟甲烷）。尽管U  S4405598专利阐述了发射剂11具有不良的环境效应，但它和其他卤代碳氢化合物就被注意到的对环境损害而言并无差异。事实上，发射剂11相当广泛地被用于药物。例如舒喘宁甘。并无明显的毒性副作用而阻碍其成功地应用于临床。

然而根据Remingfon的制药科学，第92章，1655页，（Remingtous  phasmaceutical  sceimces  chapter  92，P.1655）发射剂11对水鲜特别敏感，导致盐酸的生成，这将对产品本身不利并防碍作为医药产品用于病人。1429184专利叙述了当药物悬浮于发射剂11时，由于在配方中两种物质之间形成了溶剂化物，而使药物增大。这样的增大对吸入性气溶胶是不利的。

色甘酸二钠这一药物对哮喘是重量的治疗剂。根据U  S4405598专利，得它配成气溶胶配方是特别难的。这一点被一些科学文献所支持。如J.Pharm.Pharmac，1973，25，96p-103p;及J.Pharm.Sci.1971，60，1459  P-1465P。在这些论文中描述了该药异常的吸水性。它可将相当大量的水分吸收到它的晶格中。

色甘酸二钠这一异常的性质使按U  S4405598专利所授方法制备加压气溶胶非常困难。GB2001334B专利揭示，必须使发射剂12和114，而特别须排除发射剂11。U  S4405598专利进一步要求仔细控制色甘酸钠的水份含量，提出高于专利要求的水份量将对最终产物产生的气溶胶的质量具有明显的有害作用。

拥有上述所提的以前技术，本申请者面临的问题是，提出含有色甘酸二钠的有效配方，以提供吸入气溶胶中所需的颗粒大小，使该气溶胶适于让使用者从药物得到有益效果。

按照本发明，提出了一个药物组合物，其中含有占总组合物重量0.1-10%的色甘酸二钠和三氯一氟甲烷，配以任何比例的二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷，总含水量表示为无水色甘酸二钠的2-14%（重量比）。

按照本发明，提出了一个药物组合物，其中含0.1-10%干燥的色甘酸二钠，10-39%重量的三氯一氟甲烷和/或二氯四氟乙烷，50-80%重量的二氯二氟甲烷，0.1-1.5%重量的表面活性剂，均以总组合物的总重量计;含4-14%的水（按干燥的色甘酸二钠的重量计）。

我们现在出人意料地发现，可用常规的承压容量制造技术包括使用发射剂11，来制造满意的色甘酸二钠气溶胶。以前的告诫认为，这样的配方也许只能用含水量很低的色甘酸二钠来制备，这能减少由发射剂11水解所产生的酸。可保持合适的阀门作用，同时有助于微粒化药物的合适悬浮性质。但是，满意的配方可令人吃惊地用含水量从0.8%-14%（重量比）的色甘酸二钠来制备。更好地是在配方中使用相当于无水色甘酸二钠4-10%的含水量。以干燥形式用在配方中的色甘酸二钠的含量应在总配方重量的0.1-10%范围内，较好地为1-5%。