[其他]新型β-D-苯基-硫代木糖苷，其制备方法及在医疗上的应用

说明书

本发明是关于一种新的工业产品，如下面式Ⅰ所示β-D-苯基-硫代木糖苷的衍生物。还涉及该衍生物的制备方法用作抗血栓剂，特别是抗静脉血栓的药剂。

欧洲专利文件EPD-B-0051023已提出了血小板凝聚抑制剂苯甲酰-苯基-糖苷衍生物和α-羟基苄基苯基糖苷衍生物作为抗溃疡剂，血小板凝聚抑制剂，抗血栓剂及大脑氧和剂。

欧洲专利文件EPD-A-0133103也揭示了苄基苯基-糖苷衍生物用作降胆固醇和降血脂药物。其中一些化合物，特别是例Ⅰ化合物还有抗血栓作用。

我们刚刚发现本发明的β-D-苯基-硫代糖苷其结构与先有技术的已知化合物不同，它们可用作治疗和予防与循环紊乱有关的疾病，特别是用作抗静脉血栓药物。

本发明的衍生物显示令人惊异的抗血栓特性，其疗效远超过先有技术获得的已知化合物，从后面表Ⅲ所示比较试验的结果可看出这种效果。

本发明产品的特征在于选自下列由（ⅰ）（ⅱ）组成的一组化合物：

（ⅰ）如式（Ⅰ）所示的β-D-苯基硫代木糖苷：

其中：

R表示氢原子，囟素原子，硝基或氰基。

A表示硫原子或氧原子。

B表示CH₂，CHOH或CO基团。而

Y表示氢原子或酰基;和

（ⅱ）它们的差向（立体）异构体，其B为CHOH。

其余的β-D-硫代木糖的羟基能被酰化，特别是被乙酰化。因此本发明也包括其余β-D-木糖苷的羟基被酰化，特别是被乙酰化的式（Ⅰ）衍生物。

在R基团定义中涉及的囟原子，可提及氟、氯、和溴的原子，优选的为氯原子。

本发明提及的酰基中包括含2-5个碳原子的酰基，优选的是乙酰基。

式（Ⅰ）化合物及其相应酰化的化合物可通过下述的成糖苷反应制备：

（ⅰ）将式（Ⅱ）化合物

其中A、B和R如上定义，

与选自式（Ⅷa）和式（Ⅷb）所示包括囟代酰基硫代木糖苷和酰基硫代木糖苷化合物中的一种硫代木糖衍生物反应：

其中Hal代表诸如氯或溴的囟原子（优选的为溴），而Y代表酰基，特别是含2-5个碳原子的脂肪族酰基，优选的是乙酰基;

反应在惰性溶剂中并有酸的受体或Lewis酸存在时进行，1摩尔的（Ⅱ）化合物加上约1.1到1.2摩尔的硫代木糖衍生物。

（ⅱ）如果需要的话，可在金属醇化物参加下（优选甲醇镁或甲醇钠）在1-4碳的低级醇（优选甲醇）中以室温（15-25℃）到反应液回流温度间的温度进行脱酰反应。

该方法中，重要的是（ⅰ）步的化合物Ⅷa必需是α构型的，而化合物Ⅷb既可以是α也可是β构型，还可是两种构型的混合物。也可以通过已知方法，将B代表CO或CHOH的式Ⅰ化合物（酰化或未酰化的）自身还原得到酰化或未酰化的式Ⅰ化合物，其中B代表CHOH或CH。

可以通过已知方法，将B代表CH或CHOH的式Ⅰ化合物（酰化或未酰化）自身氧化得到B代表CO的酰化或未酰化的式Ⅰ化合物。

在本领域专业人员已知的成糖苷方法中，优选的是下列方法：

KOENIGS-KNORR法（见“The    Carbohydrates，Chemistry    and    Biochemistry”第二版，New    York和London：Academic    Press（1972），Volumel    A，295，301页），在选自极性或非极性溶剂（如：二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二恶烷，乙腈，硝基甲烷，苯，甲苯，二甲苯及它们的混合物）的惰性溶剂中将苯酚或Ⅱ的苯硫酚与囟酰基硫代木糖苷Ⅷa缩合，该反应需有一种诸如氰化汞或三氟甲基磺酸银等质子受体参加。

HELFERICH法（出处同上292-294页），在选自芳香族溶剂，含氯溶剂，醚或它们的混合物的惰性溶剂中，有Lewis酸参加下将式Ⅷb的乙酰硫代木糖苷和苯酚或式Ⅱ的苯硫酚缩合。

根据本发明的优选方案，当A在式Ⅱ化合物中代表硫时，制备的第（ⅰ）步中用1摩尔的式Ⅱ硫代化合物与约1.1到1.2摩尔式Ⅷa的囟代酰基硫代木糖苷，有氰化汞参与下在选自极性或非极性的一种惰性溶剂中缩合。

较好是在有1.1到1.3摩尔的氰化汞参与下，用2，3，4-三-O-乙酰-1-溴-α-D-5-硫代吡喃木糖苷在1/1（V∶V苯/硝基甲烷混液中，于0℃到反应液回流温度间最好为约40-50℃）反应1-4小时（最好为约2小时）。