[其他]生产布洛芬的方法

说明书

本发明是关于生产通常称之为布洛芬的2-（4′-异丁苯基）丙酸的新方法。

布洛芬是一种众所周知的非载体消炎剂，它已经由凭处方销售，即医嘱，发展成由柜台大量销售的状况。人们已经知道各种以4-异丁基乙酰苯为初始原料生产布洛芬的方法，例如，由Boofs公司，PLC申请的英国专利第971700号及相应的美国专利US3，385，866公开了生产苯烷烃衍生物，例如布洛芬的方法，其中，该方法的第一步是苯烷烃与乙酰氯在氯化铝的存在下反应生成烷基苯基乙酰苯，然后，它经过不同系列的后续反应生成所需的衍生物。

由日本三菱石油化学公司申请的，在1980年2月27日公开的特开昭55〔1980〕-27147公开了在氟化氢催化剂存在下由芳基取代的醇，例如，1-（4′-异丁苯）乙醇与一氧化碳和水反应，生产芳基取代的羧酸，例如，α-（4′-异丁苯基）丙酸或布洛芬的方法。

由日本三菱石油化学公司申请的、在1984年6月1日公开的特开昭59〔1984〕-95238公开了一种生产苯乙酸衍生物，例如α-取代的芳基丙酸衍生物的方法，其中，芳基可以是一个含有至少一个烷氧基、芳氧基、羟基、或氨基作用给电子取代基的苯基，该衍生物是通过由苯甲醇衍生物与一氧化碳和水、乙醇、或苯酚，在钯催化剂的存在下反应而制得的，其中，苯甲醇衍生物可以是α-取代的芳基乙醇，而芳基与苯乙酸衍生物产物中的芳基相同。可以加入一种酸性化合物，例如，盐酸作为辅助催化剂，也可以使用一种溶剂，例如，苯。本申请说明书的公开内容中包含一个应用上述方法的比较实施例，其中，生成布洛芬（不包含在本发明的范围内）的产率很低，即17.1%。

由日本三菱石油化学公司申请的，在1984年6月1日公开的特开昭59〔1984〕-95239公开了一种由α-（6-甲氧基-萘基）乙醇与一氧化碳和水在钯催化剂和一种酸性化合物，例如盐酸的存在下反应生成α-（6-甲氧基-萘基）丙酸的方法。该专利说明书还说明了如果使用不含卤素的酸性化合物，则在反应中需要加入一种可电离的金属卤化物。

Baddely等在化学社杂志，4943～4945〔1956〕，第4945页中公开了一种使用氯化铝作为催化剂，由异丁苯与乙酰氯经Friedel-C₁afts乙酰化反应制备4′-异丁基乙酰苯的方法。

日本专利公开（早期公开）昭60〔1985〕-188643公开了一种由异丁苯乙酰化制备对-异丁基乙酰苯的方法，使用的乙酰化剂乙酰氯由乙酐和氟化氢制得，使用的催化剂为氟化氢和三氟化溴。

由Ferrel    International    Societe    Annonim申请的，在1978年9月4日公布的特开昭56〔1981〕-35659公开了一种由1-（4′-异丁苯基）乙醇（IBPE）与一氧化碳在含有烷醇和催化剂，例如双（三苯基膦）二氯钯络合物的溶液中反应生产α-（4′-异丁苯基）丙酸酯的无水的方法，溶液可以含有高达10%的无机酸，例如盐酸。

根据本发明，2-（4′-异丁基苯基）丙酸，即布洛芬由1-（4′-异丁苯基）乙醇（IBPE）与一氧化碳经羰基化反应来制备，在反应过程中，反应物在至少约10℃的温度下和至少约500磅/吋²一氧化碳压力下与酸性水溶液介质接触，在反应中存在有1）主要由钯化合物组成的催化剂，其中钯的化合价是0～2，钯与至少一种易溶于反应介质有机相的酸性稳定的单配位基的膦配位体络合，在钯化合物和配位体中，当钯与IBPE的摩尔比低于约1∶10，000时，磷/钯摩尔比至少为约2∶1;2）从酸中离解的氢离子，该酸在稀释的水溶液，例如0.1N浓度中基本上完全电离，于是，氢离子与加入反应区域的IBPE的摩尔比（H⁺/IBPE）至少约0.15，氢离子与水的摩尔比（H⁺/H₂O）至少为0.026;3）离解的卤素离子，卤素离子与加入反应区域的IBPE的摩尔比（X^-/IBPE）至少约0.15。

术语“单配位基”表示在配位体与钯络合物以前，在配位体分子中存在单一的膦磷原子，短语“易溶于反应介质的有机相中”表示配位体不与不溶解的作用物如聚合物络合，以避免配位体大量混合在有机相中。

羰基化反应根据反应式（Ⅰ）进行：