[其他]噻喃并二吡唑

说明书

本发明是指一组甲基化的噻喃并二吡唑类化合物及其硫-氧化物。本发明尤指一组具有式（Ⅰ）所示的化合物。

其中R₁、R₂、R₃和R₄分别为氢或甲基，且R₁和R₂位于它们各自所处环中的一个氮原子上，而另一个氮原子则以双键与邻近的碳原子相连;虚线表明存在两个共轭双键，该双键的特定位置以R₁或R₃取代基的位置来决定;n为0、1或2。本发明进一步包括上述化合物的可供药用的酸加成盐。

上述化合物与可供药用的酸组成的酸加成盐与作为本发明目的上述胺类化合物是等效的。这种盐类的例子有与无机酸生成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等;与有机羧酸生成的盐，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、苦杏仁酸等;以及与有机磺酸例如甲磺酸和对-甲苯磺酸组成的盐。

本发明较好的具体化合物是n为0的那些化合物。

本发明化合物可通过式（Ⅱ）所示的肼与式（Ⅲ）所示的1，3-二酮反应制备。

其中R₁是氢或甲基

其中R₂、R₃和R₄分别为氢或甲基。该反应可在加热下在一种惰性溶剂例如醇中进行，用甲醇较好。得到的产物（其中n为0）可用过氧苯甲酸氧化得n为1或2的那些化合物。当R₁或R₃是氢时，该产物可在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中进一步用氢化钠和碘甲烷处理得相应的R₁或R₃为甲基的化合物。当用该方法制得的是一取代基在环中任一氮原子上的混合产物时，得到的混合物可用层析法分离。

上述用作起始原料的1，3-二酮可从式（Ⅳ）所示的噻喃并吡唑酮制取。将这种酮与强碱和

一种合适的羰基化合物反应可得二酮。特别是可用氢化钠和甲酸乙酯或用二异丙基胺，正-丁基锂和乙酰氯的混合物。

此处所述的取代的二吡唑类化合物是支气管扩张药，因此用于治疗支气管疾患例如支气管哮喘。本发明进一步是指一种有效的扩张支气管的方法。

在应用本发明方法时，本发明的单或多取代的二吡唑类以一种支气管扩张的有效剂量给哺乳类动物体内给药，需要通过一种使化合物与哺乳类动物的支气管及气管组织能接触的有效途径。可通过非肠道途径给药，例如静脉、腹腔内或肌肉注射，或将药物经口或直肠导入胃肠道，以便通过血流产生这种接触，或者以吸入溶液进行气管内给药，例如喷雾。

该化合物支气管扩张的有效用量也即抑制或减轻支气管痉挛的用量取决于多种因素，例如被治疗动物的大小、种类和年龄，所用的特定化合物或可供药用的盐，给药途径和次数，痉挛的严重程度和引起发作的原因，还有给药时间等。在特殊情况下，给药剂量可根据现有技术的常规剂量范围来确定，例如通过观察在不同剂量比例下产生的支气管扩张活性，特别是这些化合物可在0.2到100毫克取代的二吡唑化合物每公斤动物体重的剂量范围给药，其它剂量范围为0.5到20毫克或1到5毫克/每公斤。

通常单次剂量以与常用剂量方案中防止支气管痉挛的最低用量一致为宜。适合于口服给药的剂型以片剂、胶囊、锭剂、酏剂、糖浆等较好，且活性化合物可按常规配制成定时释放的胶囊或片剂，但当要求迅速作用时，用注射的配方或吸入的喷雾剂和气雾剂较好。在单一的剂量单位的例子中，每片含200毫克活性成分，每天给药1到6次，或者最好是每天给药2到4次。