[发明专利]雌激素样作用的药物制剂

说明书

本发明涉及医学领域，更准确地是涉及新的雌激素样作用的药物制剂，该制剂现在妇科临床上用于治疗卵巢功能不全的疾病，如原发性继发性闭经，由于不排卵造成的不孕，功能紊乱的子宫出血，分娩能力弱及其它。

已广泛知道并应用的各种雌激素制剂有，如雌甾酮、合成的雌激素类如内消旋-3，4-二（对羟苯基）己烷（己烷雌酚）或反式-3，4-二（对羟苯基）己烯-3-（己烯雌酚）等。

近年来广泛使用合成雌激素类药物产生了一系列严重的副作用。这些制剂导致遗传的破坏和后代的不育。

因此，目前在许多国家削减了合成雌激素的产量并加强了对它们的天然代用品的寻找。

化合物4-羟基-6-（4′-羟基苯甲酰氧基）胡罗卜烷-8，9-烯如下式：

和4-羟基-6-（4′-羟基苯甲酰基）-8，9-环氧基胡罗卜烷如下式：

都在文献中已报导（《天然产物化学》，N°2，1974，“φaH”Y₃CCP出版社，166-170页;《植物化学》，24，N°3，1985，B.M.Fraga等人，《来自Fetula Lancerottensis的胡罗卜素倍半萜烯类》，501-504页）。但并不知道它们可能的应用范围。

所申报的制剂是新的，在文献中从未报导过。在发明的基础上提出了创制高效、低毒、不产生副作用的具有雌激素样作用的新药物制剂的任务。

本发明的目的是创制高效、低毒、不产生副作用的具有雌激素样作用的新药物制剂。

本任务以可以申报的制剂（其中含有有效物质和药物载体）得以解决。按照本发明，包含有4-羟基-6-（4′-羟基苯甲酰基氧基）胡罗卜烷8，9-烯如下式：

和4-羟基-6-（4′-羟基苯甲酰基氧基）-8，-9-环氧基胡罗卜烷如下式作为制剂中的有效物质：

申报的制剂可采用不同的药物形式。用于申报的制剂以片剂剂型最好。按照本发明，申报制剂的片剂每片含有0.005克的有效物质为宜。所用药物载体最好含有淀粉填料或糖粉。申报制剂中的有效物质按结构是接近倍半萜烯醇类和对羟基苯甲酸类所成的混合酯。该化合物为天然产物，含于各种阿魏属植物原料中，为乳白色粉末状物质，有特殊气味，难溶于乙醇，不溶于水，易溶于碱溶液、油等。

申报制剂具有明显的雌激素样作用，该药在机体中引起阴道粘膜腔和子宫内膜的增生。申报制剂刺激子宫发育和刺激妇女第二性征的发育，消除由于性腺功能不全所引起的整体紊乱。申报制剂显示能活化在垂体中黄体生成素及卵泡刺激素的合成过程及分泌，并促进排卵。

在怀孕早期给予制剂可显出避孕的作用。申报的制剂内服时能被胃肠道很好地吸收，没有刺激作用，低毒，没有致畸和致癌的性质。申报制剂可治疗性的幼稚病和生殖腺的发育不强，用于原发性和继发性闭经经，用于由于不排卵引起的不孕，用于功能紊乱引起的子宫出血的止血，用于怀孕过期时使器官处于临产状态。用于产前的破羊水，同样用于妇女在中断怀孕的两三个月后的断乳。

申报的制剂已在动物和人的临床实践中试验。

用重量为30-40克的性未成熟的雌性大鼠对申报制剂的雌激素样作用进行了研究。0.01-1毫克/公斤剂量的申报制剂可引起发情现象并肯定能增加大鼠子宫重量289-541%（带液体）和234-303%（不带液体）。相应的剂量也能增加卵巢的重量4.1-13.1%。申报制剂的ED_2K（产生相当于使对照组动物增加重量两倍的有效剂量），是0.364毫克/公斤，己烯雌酚在同等试验条件下是0.330毫克/公斤。

在性未成熟的小鼠的试验中，申报制剂出现雌激素样作用，观察到子宫重量的增加和子宫内膜增生的变化。

申报制剂的雌激素样活性同样用去生殖器的大鼠和小鼠进行过研究。试验中取卵巢切除后三周的动物，未发现阴道子宫有周期性的破坏损伤。试验结果列在表1。

表1

申报制剂在性未成熟和去生

殖器的小鼠体内产生的雌激素样活性

1    申报制剂    10.0    95    ＜0.001    8.7    0.25    100

2    〃〃〃〃    1.0    64    ＜0.001    9.7    ＜0.02    100

3    〃〃〃〃    0.1    28    ＜0.05    3.7    ＞0.5    50

4    〃〃〃〃    0.05    -    -    -    -    20