[其他]2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其二盐酸盐三水合物结晶的制备方法

说明书

本发明的目的在于2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑及其类似物的便利制备方法，本发明的目的还在于其具有优良性质的二盐酸盐水合物结晶。

Reiter在美国专利4，560，690中揭示了对于抗溃疡作用有价值的2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和各种类似物。在该专利中，作者还详述了药用组合物及用这些化合物抑制溃疡的方法，这些内容也包括在本文中以供参考。

Reiter用下列反应图示制备上述标题化合物：

（接下页）

式中R为苄基或（C₁～C₅）烷基，R¹为（C₁～C₅）烷基。通常，产品以它的二氢溴酸盐的形式分离，并可经它的游离碱形式转化成较好的二盐酸盐。这条反应路线要使用有毒试剂二氰胺钠及硫化氢，因而存在环境保护的问题。尤其是大量剩余的硫化氢（或另一种情况，在压力下用硫化氢）存在的特殊问题，限制了生产规模，这条老的反应路线还缺少适应性，而该适应性是完成式Ⅰ所述各个化合物整个合成步骤所必需的。

本发明的目的是公开非常适应于制备式（Ⅰ）化合物的反应路线，该路线使用了无前例的能催化胺交换反应的酸，从而避免了使用有毒的二氰胺钠和硫化氢，该反应是在没有溶剂或在对反应呈惰性的溶剂存在下，通过胺RNH₂与2-胍基-4-（2-烷基-4-咪唑基）-噻唑（式Ⅲ）反应，直接生成式Ⅰ化合物，或使RNH₂胺与式Ⅳ）反应，生成N-取代的脒基硫脲（式Ⅱ），

其中的定义同上。

本发明较好的实施例之一是，在没有溶剂或在对反应呈惰性的一种或多种溶剂（最如在过量的胺）中，将式Ⅲ的酸式盐（如二盐酸盐）与至少1摩尔量的胺反应，直接生成式（Ⅰ）相应的酸式盐。

本发明第二个较好的实施例中，脒基硫脲与至少1摩尔量的胺RNH₂在对反应呈惰性的溶剂（如低级链烷醇）中，于过量摩尔的酸（通常为乙酸）存在下进行反应。

“对反应呈惰性的溶剂”是指此溶剂不与起始原料、中间体或产品相互作用，在某种意义上讲，这类溶剂对于所需产品的产率没有不利的影响。（C₁～C₅）烷基是指含有1～5个碳原子的直链或支链的烷基。较好的R¹是甲基;较好的R²是苄基、戊基和2-甲基丁基。

本发明还涉及2-（1-戊基-3-胍基-4-咪唑基）-噻唑二盐酸盐三水合物结晶，此结晶比上面Reiter制备的无水二盐酸盐具有明显的优越性，无水二盐酸盐为非晶形的，不易纯化，并且其性能通常不适合配方及作为药剂用于人类。

本发明的方法容易实施。当产品直接为脒基硫脲衍生物（Ⅰ）时，使用分离出的化合物（Ⅲ）的一或二酸式盐，这样也就提供了所需酸性催化剂的来源，所以反应容易完成。酸性催化剂可以是强酸（如HBr、HCl、PCH₃C₆H₄SO₃H）或弱酸（如CH₃COOH，NH₄Cl），最好使用（Ⅲ）的二盐酸盐。该盐与至少1摩尔量的胺RNH₂加热，加热温度通常适当高于环境温度，本发明对于反应温度没有严格的要求，在50～150℃范围通常是令人满意的，最好在95～115℃。采用高于胺的沸点温度，必需在压力下进行反应。反应可在作为稀释剂的对反应呈惰性的溶剂存在下有选择地进行，但是最好在没有反应溶剂仅在过量胺（如5-20摩尔量）存在下进行反应。

起始化合物（Ⅲ）可按照Lamattina等在美国专利4，374，843中的方法方便地制得。Lamattina等报导，当R¹是甲基时，化合物（Ⅲ）以它的一氢溴酸盐的形式分离。最好是按Cue的欧洲专利申请178，123（1986年4月公布）的方法将其制成二氢溴酸盐，此二氢溴酸盐经它的游离碱形式能容易地转变成其它的酸式盐，如目前较好的二盐酸盐。