[其他]喹唑啉二酮和吡啶并嘧啶二酮及其制备方法

说明书

本发明涉及可被烷基或取代烷基在3位取代的1-苯基喹唑啉1H，3H-2，4-二酮和1-苯基吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶1H，3H-2，4-二酮、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及用这种化合物的治疗方法。

美国专利3，912，736和3，984，415号公开了下式的吡啶并嘧啶：

式中：A可以是氢、烷基或芳烷基，R¹是硝基、卤素、三氟甲基及其它取代在。德国专利公开2334266号公开了同样内容。相同的喹唑啉化合物可从美国专利3.794，643号和4，016，166号中获知。公开的这些化合物具有中枢神经系统阻抑、止痛和抗炎活性。

本发明化合物是具有式Ⅰ的喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮和吡啶并-〔〔2，3d）-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮或其药物上可接受的酸加成盐，其中R¹是氢、1～3个碳原子的烷基、环戊基甲基、环己基甲基、降冰片甲基、〔2，2，2〕双环辛基甲基，或苄基、被卤素、三氟甲基、硝基、羧基或CO₂M任意取代苄基的苯基，其中M是药物上可接受的阳离子;Y是羧基、有1～6个碳原子烷氧基的烷氧羰基、苄氧羰基、羧酰胺基、有1～6个碳原子烷基的N-烷基羧酰胺基或M为上述定义的CO₂M，Z是N或CH，只要当Z是CH时，R₁是苄基，Y包括由1～3个碳原子的烷基或苄基任意取代的四唑。

当Z是N时，Y可在1-苯基的间位或对位被取代。当Z是CH时，Y被间位取代。当R₁是取代苄基时，取代发生在间位和/或对位。

本发明的特效化合物是那些R₁为苄基，Z为N或CH及Y是N-甲基-羧酰胺基或甲氧羰基的化合物。

本发明包括药物组合物，其中含治疗抑郁症和牛皮癣或气喘病的炎症的有效量，或止痛有效量的式Ⅰ化合物，其中R、Y和Z如上述定义，以及药物上可接受的载体或稀释剂。

本发明还包括治疗抑郁症和牛皮癣或气喘的炎症的方法，或感应止痛的方法，其使接受疗者在需要这种治疗或感应中服用式Ⅰ化合物的有效量，其中R₁、Y和Z如上述定义。

式Ⅰ化合物中R₁如上述定义，只是R₁不是由羧基取代的苄基时，如上述定义的Y可在有酸性催化剂存在下，由式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应进行制备。式Ⅱ中X是1～6个碳两子的烷氧基，Y₁是除羧基外的Y。式Ⅲ中R₁如上述定义，除了R₁是羧基取代的苄基时，羧基是酯基那样的保护护基，酯基接着水解分离出羧基。

在二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或醇的有机溶剂中，在有氯化氢酸性催化剂存在下可以方便地实施环化反应，该反应温度并不严格，可以是室温或更高，如高达约200℃。然而，最好在所用溶剂的回流温度下反应。

Y是羧基的羧酸（Ⅰ）可由其中Y是烷氧羰基的相应化物通过在乙醇碱中常规水解来制备。这种碱可以是氢氧化钾。

其中R₁是由羧基取代的苄基的化合物（Ⅰ）是由R₁如烷氧羰基的保护基的对应化合物（Ⅰ），通过上述常规的水解进行制备的，其中，烷氧羰基中的烷氧基具有1～6个碳原子。

其中Y是苄氧羰基的化合物（Ⅰ）可在酸或碱的催化剂存在下，用苄醇对化合物（Ⅰ）的酯基转来制备，化合物（Ⅰ）中的Y是烷氧羰基。

Y是羰酰胺基或N-烷基羧酰胺基的酰胺（Ⅰ）可由对应的羧酸（Ⅰ）分别与氨或烷基胺反应进行制备，其中烷基胺的烷基含1～6个碳原子。

在惰性气氛如氮气氛下，使2-氯烟酸与3-氨基苯甲酸反应，制备式Ⅱ的化合物。该反应通常在如二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或醇的有机溶剂中进行。最好有金属化合物存在，如铜粉未或溴化铜，以及像碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物的无机碱，或是像三烷基胺或吡啶的有机碱存在。该反应温度并不严格，可以是室温或高至约150℃，最好在所用有机溶剂的回流温度下进行。