[其他]制备西米替汀多晶型物B的方法

说明书

本发明关于用以制备西米替汀多晶型物B成基本上纯净晶型的一种方法。

西米替汀（N-甲基-N′-氰基-N″-[2-（（5-甲基-4-咪唑基）甲硫基）乙基]-胍）为一种有效的织胺-H₂-受体拮抗剂，已多年用以治疗十二指肠及非恶性胃溃疡，再发性及边缘性溃疡，食道回流病及其他病况，例如持续出现有或无溃疡之消化不良者，使用西米替汀降低胃酸显示是有效的。

众所周知（参看B.Hegedüs    and    S.Goeroeg，“药理和生物分析杂志”1985年第3期301-13页）西米替汀显示有多晶型现象，亦即其可能成许多不同结晶型之任何一种存在。至今已述及无水碱有四种结晶型（下文称之为多晶型物）及碱的一水合物有三种多晶型物，此类无水型已称之为多晶型物A-D，而含水物型类称之多晶型物M1-M3。

一般认为目前在市面出售之所有西米替汀制品基本上含有多晶型物A。多晶型物A可如英国专利1，543，238号所述，将西米替汀从无水有机溶剂尤其是异丙醇内重结晶制成。此方法显示出有高度可再生性及制得的西米替汀容易过滤并有良好的大量加工及配制特性。

制造另一种多晶型物，多晶型物D（有时称之为多晶型物Z）的方法亦已揭示于英国专利2，108，117A中。

与多晶型物A及D对照，Hegedüs述及多晶型物B及C在加工上存在困难，至少部分由于它们在含水悬浮液中之特性，而致使用常规方法例如过滤及离心分离将其分离极为困难，直至有了本发明以前，本发明申请人过去亦碰到过这个问题。

Hegedüs等进一步揭示了西米替汀多晶型物B可通过用15%重量/重量西米替汀热（70-80℃）的含水溶液缓慢冷却制成，但指出此种方法比用以制造多晶型物A及D的已知方法缺少可再生性。再生性比较差的可能原因为冷却速度及浓度的表观临界度。所以揭示了多晶型物C是通过迅速冷却西米替汀热（50-60℃）的5%重量/重量含水溶液获得，而多晶型物M1将西米替汀热的15%含水溶液倒入过量5倍之冰内获得，此种描述又为Prodic-Kojic等“意大利化学公报”1979年109期539页之叙述所迷惑，它们提出将西米替汀（溶剂/溶质之比例为10毫升/克）之热溶液冷至室温产生多晶型物C，而当具有溶剂/溶质之比例为30及60毫升/克之溶液在相同条件下冷却于每一情况中产生多晶型物M1及B之混合物。所以似乎可能在以往技术用以制造多晶型物B之方法遇到之间题是至少部分由于多晶型物B掺杂有其他多晶型物，最值得注意是多晶型物C。

为了使含有西米替汀多晶型物B制品有改善可能，因而有必要存在为制造可再生性之B多晶型物之方法，而产生所需要多晶型物纯净程度之西米替汀，及比较容易操作和配制。

本发明之方法不仅提供以上优点，并且还提供用标准加工设备制造西米替汀B之快速及有效方法。产物可以用常规技术例如过滤及离心分离法分开。此实际上，多晶型物B是以流体浆液替代摇溶的混合物获得。

现已发现西米替汀B可成多晶型物高纯度，及以有良好大量操作及配制性质之形式获得，通过从在水中含7-20%（体积/体积）之C_1-4醇之酸加成盐溶液内加入碱沉淀出西米替汀，沉淀作用是在高于15℃以上温度时进行。沉淀作用典型是于低于55℃及通常接近或超过环境温度，例如20-30℃，较佳在25-30℃范围内进行。为了加速结晶过程，可以任意选择在加碱后加入约100%纯度的多晶型物B晶种。

有时，最初形成极少数量之西米替汀C，通常不超过总收量之重量5%。这些可通过陈化悬浮液转变为多晶型物B。悬浮液通常是保持在约环境温度至60℃范围内之温度例如40-45℃陈化之。使悬浮液保持在这样的条件下，直至以合适方法检测指出基本上所有西米替汀为B型多晶型物为止。一种合适检测方法为以获得产物之红外光谱及计算在1004及993cm^-1处吸收谱带之峰高比值。然后参考对多晶型物C及多晶型物B之多种标准混合物所画高峰比值得到校正曲线测定多晶型物C之浓度。依照本发明方法所制多晶型物B之特征光谱列于表1中。

根据本方法所制西米替汀多晶型物B至少有90%，通常至少95%及大多数超过98%之多晶型纯度。

C_1-4醇类之实例为甲醇及异丙醇，较佳之醇为异丙醇。醇之浓度较佳为在8-15%（体积/体积）范围内，及最佳为在10%至125%之范围内。