[其他]用作口服的新的药用制剂

说明书

本发明是关于含有奥美普拉唑（omeprazole）稳定的新的口服药用制剂，制备该制剂的方法，以及当应用该制剂时影响胃酸分泌及提供胃肠细胞保护作用的方法。

从EP-A1-0005129已知，奥美普拉唑（omeprazole），5-甲氧基-2（（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亚硫酰基）-1H-苯并咪唑，是有效的胃酸抑制剂。奥美普拉唑对于胃酸分泌具有很好的抑制作用（Lancet，Nov    27，1982，P.1223～1224），并且可用于治疗胃和十二指肠溃疡。但是，奥美普拉唑在酸性和中性反应介质中易于降解/转变。在pH值小于4的水溶液中，奥美普拉唑的半存留期小于10分钟。在中性pH值，降解反应也进行得较快，例如在pH＝7的情况下，奥美普拉唑的半存留期约为14小时，然而在较高的pH值，在溶液中的稳定性更好（pilbrant和cederberg，scand.J.Gastroenterology    1985，20（Suppl.108）P.113～120）。在固体状态下的稳定性是相同的。奥美普拉唑的降解作用可被呈酸性反应的化合物催化，但在与呈碱性反应的化合物形成的混合物是稳定的。奥美普拉唑的稳定性还受温度和有机溶剂的影响。

从以上关于奥美普拉唑的稳定性特点中可以明显看出，奥美普拉唑的口服剂型必须要避免与呈酸性反应的胃酸接触，以便到达小肠而没有降解。

在人的药理学研究中发现，奥美普拉唑从药用剂型中释放的速率可以影响奥美普拉唑吸收到全身循环的总水平（Pilbrant和Cederberg，scand.J.Gastroenterology    1985，20（Suppl.108）P.113-120）。生物上完全有效的奥美普拉唑的剂型必须在胃肠道邻近部位迅速地释放有效药物。

为了得到能避免奥美普拉唑与酸性胃液接触的奥美普拉唑的药用剂型，芯子必须要包肠溶衣。但是，普通的肠溶衣是用酸性化合物制成的。如果用这样的肠溶衣进行包衣，那么奥美普拉唑会由于直接或间接地与它接触而迅速地分解，结果是制剂严重地变色，并且会随着时间的推移使奥美普拉唑的含量降低。

为了提高贮存稳定性，含奥美普拉唑的芯子也必须含呈碱性反应的成分。当这样的碱性芯子用各种普通的肠溶衣聚合物进行肠包衣，那么就会使包衣和含在芯子中的有效药物在小肠的邻近部位溶解，并且在该剂型流入小肠之前存在于胃内期间，还会允许胃液中的水份通过肠溶衣扩散到芯子中。胃液中扩散的水份将会溶解部分紧靠着肠溶液层的芯子，并且在那里形成包衣剂型内的碱性溶液。该碱性溶液将会影响肠溶衣并且最终使它溶解。

奥美普拉唑的肠包衣剂型由pilbrant和cederberg在上面所引的文献scand.J.Gastroenterlogy    1985，20（supl.108）P.113～120中报道。pilbrant和cederberg叙述了普通的肠包衣剂型，并且说明该剂型作为临床研究具有合格的贮存稳定性。以后发现，当作为销售的药用剂型需要长期贮存时，该剂型的稳定性是不够的。

如果奥美普拉唑应用普通的配方，那么其稳定性尤其在湿度方面是不能令人满意的。为了减少麻烦，采用了特定的防温包装。但是，在当今的药物分发体系，这仍不能满意的解决问题，并且还导致费用增加。在这种情况下，有必要研究具有较好稳定性的奥美普拉唑新肠溶制剂。

DE-A1-3046559叙述了使剂型包衣的方法。首先，剂型用含微晶纤维素的水不溶层包衣，然后包第二肠溶衣层，以便得到在结肠中释放有效药物的剂型。设制剂的方法不能按所要求使奥美普拉唑在小肠内释放。

US-A-2540979叙述了一种肠包衣的口服剂型，其中肠溶衣与第二和/或第一层水不溶的“蜡”层结合。该制剂的方法不适用于含奥美普拉唑的芯子，因为在材料如乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）与奥美普拉唑之间直接的接触会引起奥美普拉唑降解或变色。

DE-B2-2336218叙述了由一种或多种普通的肠溶衣聚合物和一种或多种不可溶的纤维素衍生物的混合物组成的渗析膜的制备方法。在胃液中，这样的膜不会给予奥美普拉唑适当的保护。

DE-A1-1204363叙述了三层包衣的方法。第一层在胃中是可溶的，但在肠液中不溶。第二层是与pH无关的水可溶层，第三层是肠溶衣。该制剂以及DE-A1-1617615所叙的制剂产生了在胃液中不溶的剂型和缓慢在肠液中溶解的剂型。这样的制剂不适用于其中要求药物在小肠中需迅速释放的奥美普拉唑。