[其他]N-苯甲酰脲化合物的制备方法

说明书

本发明涉及新的N-苯甲酰脲化合物，以其为有效成份的抗肿瘤组合物，服用这些化合物来治疗癌症的方法以及制备这些化合物的方法。更具体地讲，本发明涉及包括N-苯甲酰基-N′-[4-2-嘧啶基氧代或吡啶基氧代）-苯基]脲，N-苯甲酰基-N′-[3-2-嘧啶基氧代）-苯基]脲，和N-苯甲酰基-N′-[3-2-哒嗪基氧代）-苯基脲类化合物。

下述文献披露了与本发明化合物相似的化合物。

日本未审查专利（早期公开）No.10972    V1982公开了N-苯甲酰基-N′-[4-2-嘧啶基氧代或吡啶基氧代）苯基]脲化合物。然而这些化合物在化学结构，即直接与脲基相连的苯环上的取代基与本发明的化合物不同。此外，本发明的化合物在抗肿瘤效果方面比上述公开的化合物强。申请人认为没有先有技术披露过相似于本发明的N-苯甲酰基-N′-[3-2-嘧啶基氧代）苯基]脲化合物和N-苯甲酰基-N′-[3-哒嗪基氧代）苯基]脲化合物。最相关的先有技术文献可能是日本未审查专利申请No35174/1983，No72566/1983，美国专利4418066和英国专利2062634。然而它们所公开的是N-苯甲酰基-N′-[3-（苯氧基）苯基]脲化合物和N-苯甲酰基-N′-[3-（2-吡啶基氧代）-苯基]脲化合物，这些化合物与本发明的化合物在化学结构上有实质性的差别，并且只披露过基作为农药，主要是杀虫剂的应用，而未披露或建议过其有抗肿瘤活性。

本发明的发明人对N-苯甲酰基-N′-取代的苯基脲化合物进行了大量的研究，特别是对取代基的变化进行了大量的研究，结果发现带有一些特别取代基的新的N-苯甲酰脲化合物具有很高的抗肿瘤活性。

此外，这类化合物一般几乎不能溶在水和有机溶剂中，相应地也不易被肠道所吸收。因此由于服药方式，这些化合物有时显示不出其抗肿瘤活性，使通过腹内服用这些药物来进行治疗受到了限制。然而，本发明通过一种简单的配方来服用本发明的化合物可治疗肿瘤和癌症并显示出良好的抗肿瘤活性且无副作用。本发明包括上述内容。

本发明提供通式（Ⅰ）的N-苯甲酰脲化合物：

其中X是氢，囟原子或硝基，n是1至3的整数，Q是

其中Y₁是未取代或取代的烷基，或烷氧基或烷基部分是被取代或未被取代的烷氧羰基，Y₂是氢，囟原子，硝基，取代或未取代的烷基，或烷氧基或烷基部分是被取代或未被取代的烷氧羰基，Z是氢，囟原子，三氟甲基或硝基，每一个A和B是＝CH-或氮原子，A和B中的一个是＝CH-另一个是氮原子，其条件是（1）当Q是

其中A是＝CH-，

其中当X是氢和Y₁是烷基时Z不是氢，囟原子也不是三氟甲基，（2）当Q是

其中A是氮原子，Y₁是三氟甲基，Y₂不是氢原子。

本发明还提供了以这些化合物作为活性成份的抗肿瘤组合物，使用这些化合物治疗癌症的方法以及制备这些化合物的过程。

参照优先选用的实施方案下面详述本发明。

在上述通式（Ⅰ）中，当Y₁或Y₂是取代的烷基，或烷氧基或烷基部分被取代了的烷氧羰基时，烷基或烷基部分可被一个或更多的下列的基团所取代;囟素、烷氧基、烷硫基、氰基和硫氰酯基。烷基和烷基部分可有1至6个碳原子，具体地说，它们可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

通式（Ⅰ）中的囟原子包括氟、氯、溴、碘。通式（Ⅰ）所代表的优先选用的化合物如下。

（1）（X）n是1或2个囟原子或硝基。

（2）Y₁是可被囟素、烷氧基、烷硫基、氰基或硫氰酸酯基取代的烷基或烷氧基，最好选用可被囟素、烷氧基或烷硫基取代的烷基，特别是可被囟素取代的烷基。

（3）Y₂是氢原子或可被囟素、烷氧基、烷硫基、氰基或硫氰酸酯基取代的烷基或烷氧基，最好是氢原子或烷基。

（4）Q是

最好是

其中Z最好是囟原子。

通式（Ⅰ）的N-苯甲酰脲化合物，可通过上述方法制备，例如，通过一种方法，该方法包括通式Ⅱ的化合物：

其中R₁是异氰酸酯基，氨基，