[其他]肽免疫兴奋剂

说明书

本发明涉及用作免疫兴奋剂的及抗感染剂的含肽类的新型酰基谷氨酸;它们的药物配方及它们在治疗感染方面的用途。

免疫药理学的较新领域，尤其是在处理免疫调整这个分领域，继续以快的步伐向前发展着。人们曾研究过各种天然的化合物，其中包括四肽塔夫新（tetrapeptide tuftsin），已知其化学式为N²-〔1-N²-L-苏氨酰-L-赖氨酰）-L-脯氨酰〕-L-精氨酸。许多人注意到合成聚肽糖衍生物;尤其是那些已知的胞壁酰双肽类。为了总结作为免疫调整剂，尤其是作为免疫兴奋剂而研究的大量化合物，人们可以参考下列著作：Duker等，Annu、Rep.Med.Chem.，14，146～167（1979），Lederer，J.Med.Chem.，23，819～825（1980）以及J.Kralovec，Drugs of the Future，8，615～638（1983）。

免疫兴奋的肽类曾在一些专利说明书中描述过：

L-丙氨酰-α-谷氨酸N-酰基双肽类载于1981年1月15日公布的西德专利3，024，355;

含有D-丙氨酰-L-谷氨酰基部分或L-丙氨酰-D-谷氨酰基部分的四肽类和五肽类分别载于1981年2月4日公布的英国专利2，053，231，和在1981年1月8日公布的西德专利3，024，281，;以及N-酰基-丙氨酰-γ-D-谷氨酰基三肽衍生物，其中C-末端氨基酸是赖氨酸或二氨基庚二酸，载于1981年1月15日公布的西德专利3，024，369，以及于1980年5月23日公开的欧洲专利11283由N-乳酰丙氨酰、谷氨酰基、二氨基庚二酰和羧甲基氨基组分组成的乳酰四肽类。

其它还有，具有下式（A）的免疫兴奋的多肽类及其衍生物，载于美国专利4，311，640和4，322，341;欧州专利申请号25，482;50，856;51，812;53，388;55，846;和57，419。

式（A）中R¹为氢或酰基;R²特别是氢，低级烷基、羟甲基、苄基;R³和R⁴各自为氢，羧基-CONR⁷R⁸，其中R⁷为氢，可由羟基取代的低级烷基;R⁸是单羧基低级烷基、二羧基低级烷基;R⁵为氢、或者为羧基、其条件是当R⁴和R⁵二者之一为氢，另一个为羧基或-CONR⁷R⁸;R⁶为氢;m为1到3，n为0到2，以及其衍生物，其中羧基和氨基是被保护的。

现有技术中所公开的上述多肽类，还没有在上式可变的R⁴所占的位置上含有杂环基部分，只有由Ives等人在1984年10月19日申请的美国专利申请号662，668和1984年3月30日申请的美国专利申请号595，169中描述的多肽类，其中可变的R⁴是一种碱式氨基酸部分。

Kitaura等.，在J.Med.Chem.，25 335～337（1982）上报导了能引起式（A）化合物的生物反应特性的最小限度的结构N²-（γ-D-谷氨酰基）-内消旋-2（L），2（D）-二氨基庚二酸;式（A）中n为1;R¹为CH₃CH（OH）-CO-;R²为CH₃;R³和R⁵各自为-COOH;R⁴为-CONHCH₂COOH;R⁶为H。所说的上述式（A）化合物被称为FK-156。

本发明的新型免疫兴奋剂是具有下式1的化合物及其可用于医药上的碱式盐，

其中，R₁是含4到7个碳原子的环烷基或含2到10个碳原子的烷基;R₂为氢或含1到3个碳原子的烷基;R₃为羟基或具有下式的氨基酸残基

其中，X为氢，含1到2个碳原子的烷基或羟甲基，n为0到4的整数;R₄和R₅各自为氢，含1到6个碳原子的烷基，含6到8个碳原子的环烷甲基或苄基。