[其他]头孢氨呋肟的酯类

说明书

本发明涉及可口服的头孢氨呋肟的酯类。

在努力控制日益提高的保健护理价格中，住院病人比往更早提前出院，这种过早出院的倾向使患者蒙受疾病感染之痛苦。当他们住院治疗时，对于疾病感染患者甚感满意的治疗方法是用广谱抗菌素以不经肠道的形式处理，并且不考虑连续用口服型的同样的抗菌素，本发明的这个化合物为利于这样的治疗过程。该化合物是不经肠道的广谱头孢菌素抗菌素一头孢氨呋肟的酯类。这些特定的酯类是生物有效的口服型的头孢氨呋肟。因此，本发明的化合物提供一种可能性，一旦专利被驳回，可以继续用口服型头孢氨呋肟化合物的医院治疗方法。

根据本发明提供的dixo-lenone酯类，

其化学式如下：

式中R₁是C₁至C₆烷基或苯基。

上述化学式中肟基醚官能团最好用“Z”构型。此外，上述化学式包括相同的水合物和溶剂化物，化学式中术语“C至C烷基”表示一组如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、N-戊基、3-甲基丁基、异戊基、正己基、3-甲基戊基、3，3-二甲基丁基等等。当化学式1中R₁是C₁至C₆烷基，特别是R₁为甲基时，产生最好的dioxolenone酯类。

化学式1的化合物可由酯化头孢氨呋肟（化学式2）与化学式3的dioxolenone卤化物而合成。

化学式2如下：

（式学式2中R₂是氢或阳离子如钠、钾或锂离子）。化学式如下：

式中R如上所定义，X是氯基、溴基或碘代。在基本上无水非质子有机传递溶剂如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中进行酯化反应。二甲基乙酰胺是最好的溶剂。化学式2和3的化合物以近似等摩尔量化合，或者可以用过量的dioxolenone囟化物。如果头孢氨呋肟的游离酸（化学式2，R₂是氢）用作前体，最好把碱加到反应混合物，使游离酸转化成羧酸盐（化学式2，R₂是阳离子）。这些碱包括叔胺例如三乙胺和无机碳酸氢盐例如碳酸氢钾和碳酸氢钠。最好在酯化反应中头孢氨呋肟的羧酸盐是前体，尤其是羧酸钠盐为最佳。进行酯化化应的温度大约从溶剂系的冰点到50℃，最佳温度大约为0℃。

酯化反应的进一步说明，在下面实验部分以及美国专利号4，448，769和4，389，408中给出。

化学式3的dioxolenone卤化物最好用溴化物。此外，试剂用于酯化反应之前，先行离析和纯化，或者使用前即在现场进行。通过未取代的dioxolenone（即化学式3，X是氢）与烯丙基卤化剂如分子氯、溴、叔丁基次碘化物、N-溴丁二酰亚胺和N-氯丁二酰亚胺，反应而产生化学式3的化合物。在有基本的引发剂例如2-2′-偶氮双（异丁腈）和/或紫外线情况下进行囟化反应。在有惰性的非质子有机传递溶剂如四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、苯、四氯乙烯等中进行囟化反应。四氯化碳是最好的溶剂。进行反应的温度从大约为室温至溶剂系统的回流加热温度，用四氯化碳的回流加热温度是最佳温度。

在下面实验部分以及美国专利号4，342，693中详述了制备化学式3的dioxolenone囟化物。

在美国专利号3，974，153中叙述了化学式（头孢氨呋肟）化合物的制备方法。

头孢氨呋肟经口服溶解、肠道吸收水解而进入血液，本dioxolenone酯类的抗菌作用与头孢氨呋肟具有同样抗革兰氏阳性和革兰氏阳性病原菌的抗菌范围。肠道对头孢氨呋肟的吸收极差在头孢氨呋肟分子上dioxolenone酯的存在增加了口服吸收，并且血内头孢氨呋肟含量。通过在头孢氨呋肟上部分形成dioxolenone酯，显示了口服吸收的增强，这可以在老鼠和狗的动物试验中由5-甲基dioxolenone酯化合物的口服生物利用率来表示。

下面表1给出老鼠的口服吸收实验数据，所示数据是三个动物在每个实验点的平均值，用20毫克/千克头孢氨呋肟的5-甲基-dioxolenone酯（此量等于15毫克/千克头孢氨呋肟游离酸）对试验动 物用药。

表1

老鼠血浆中药的含量（微克/毫升）

时间（分）

血浆中药的含量    在尿中的含量%