[其他]新型碱性取代吡啶化合物，制备方法，所含药物及其应用

说明书

在人体组织中，通过变应原引起的称之为“即发型”的变应反应，在接触变应原之后几秒钟内便产生，例如，痒刺激（皮炎）、打喷啼（鼻炎）或咳嗽和呼吸困难（哮喘）。这些症状是由组织的肥大细胞在抗原抗体反应中，爆发性地释放出来的有致痉作用的递质所引起，如组胺，缓激肽，血小板活化因子（PAF），白细胞三烯（Leukotriene）（C₄，D₄，E₄），前列腺素（D₂）等。过敏性抗体归属于免疫球蛋白E（IgE）。前三种介质在肥大细胞中以储存形式存在，而白细胞三烯和前列腺素仅在过敏性即发反应过程中，过量地从花生四烯酸形成。

相应地，有成效的变应性治疗必须针对一连串由IgE参与的免疫反应自动破坏过程，至少需有效地阻断几个可能的作用点中的一个。为此，基本上可提供两个治疗原则，即原因治疗和对症治疗。原因治疗系采取中止暴露于变应原中的办法，或降低对变应原的特殊敏感度。可是按照临床经验，所有患外因引起变应性疾病的病人中，只有15%以内用这种方法可以治愈。因此在变应性治疗中，用药物对症治疗将是经得起考验的;或者用药物阻止有致痉作用的介质释放;或者抑制其与它们的特殊受体之间的相互作用。因此，抗组胺剂作为H₁-受体拮抗剂起到了主导的作用。因为有机体不仅在外周组织（如支气管系统），而且在中枢神经系统都有H₁-受体，故非选择性作用的抗组胺剂同时对中枢受体阻断，导致明显的镇静作用（疲乏）是重要的副作用，强烈地损害了病人日常的生活过程。经典的例子是酮替芬（Ketotifen）这个化合物。

为掌握由IgE参与的即发型变应性疾病的最佳治疗时机，提供这样的药物，它们能持久地抑制组胺的释放物以及别的提到的变应性递质的释放;除此而外，阻断外周H₁-受体，同时在口服给药后发挥它们极其快速的作用。

专利DE-OS    29    00    504（＝US-PS4    289    765）披露了对支气管痉挛有效的吡啶化合物，无疑地它们具有抗组胺活性，然而通过对比研究，如同在药理实验部分叙述所指出的那样，对IgE介导的自肥大细胞释放的变应性递质显示无效，因而在治疗外因引起的变应性疾病时用不上。

在GB-PS    1    444    905中所叙述的，作为肥大细胞稳定物质的色甘酸，无疑可被吸入而不用口服途径给药，尤其可作为预防药用。三环化合物酮替芬和苯并咪唑酮衍生物奥沙米特（Oxatomid）对组胺及白细胞三烯有拮抗作用，可是不能通过吸入途径给药。因为奥沙米特要在服后数天之后才产生作用，它仅限于治疗慢性变应性病例。此外，上述两药制剂在动物和人体上能引起明显的镇静作用，即不希望有的副作用。与此对比，丁醇衍生物特非那定（Terfenadin）和苯并咪唑类化合物阿司咪唑（Astemizol）没有镇静的副作用。然而，这两种药水溶性差而不能通过吸入给药，且像其他抗组胺药物一样，在长时期治疗中导致不希望有的体重增加。所有上述活性物质，没有其注射液，在紧急情况下，允许通过肠胃外迅速给药。

令人惊奇地发现，在3-位取代的2，6-二烃基吡啶化合物及其1-氧化物结构4-位上，引进具特殊碱性功能的烃氨基后，可得到一批新化合物。由于它们具有价值的药理性质，非常适合于由IgE介导的即发型变应性疾病的治疗。它们显出对致痉物质组胺、缓激肽、血小板活性因子和白细胞三烯有明显的抑制作用。通过对肥大细胞的保护效应，持久地抑制变应性递质释放，并能经过肠胃外、吸入或口服等途径给药，从而确保快速起作用。它们具有迄今未知的最佳作用特征，因此有可能作为一种变应性疾病长远的有效疗法。和它们相比，同类的一些药物只显示出上述理想的药物作用谱中的部分活性。

此外，这些发明创造的化合物，也适合用作合成更广泛的，更有价值的药物原料。

如前所述，当前的发明涉及到新型碱性取代吡啶化合物，包括所有的盐类、制备方法和药物应用，特别指出在特异反应性的呼吸道疾病中，如在变应性鼻炎、变应性哮喘、过敏性休克、变应性皮炎和变应性结膜炎中的应用。

因此，该发明的主题是具结构通式Ⅰ的吡啶衍生物（见专利权限1），其中：