[其他]取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯的合成工艺

说明书

本发明属于取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯合成方法的改进。

取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯是制备痛息康类〔炎痛息康（Piroxicam）、湿痛息康（Sudoxicam）、炎息康（Isoxicam）等〕药物的重要中间体。它的化学名称为4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-1，1-二氧。

炎痛息康、湿痛息康、炎息康等是一类新型的非甾体抗炎药。具有剂量小、低毒、长效的特点，在国际市场上其销售额居非甾体抗炎药之首。

该类药物的共同中间体4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物，其结构为：

文献〔U、S、Pat    3960856（C、A、85    467286）、Ger、Offen    2208351（C、A、77    164772C）、U、S、Pat、3787324、1974〕中报导该中间体的合成路线都以糖精钠为起始原料，经与氯乙酸乙酯缩合，再在醇钠作用下发生重排、扩环反应，然后采用硫酸二甲酯或者碘代甲烷作甲基化试剂进行甲基化反应，得到取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯（4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物）。

该路线是分步反应，每步都需要进行后处理，比较麻烦，溶剂用量大，耗能多。

国内辽源制药厂、南通制药厂等生产中在原合成路线基础上，把扩环重排与甲基化进行一勺烩，两步收率为50%。

虽然该工艺对原生产工艺进行了一些改进，但后处理仍较麻烦，周期长，费时、费力，耗能大。

本发明的目的在于提供一种取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯的合成方法，它进一步简化工艺，方便后处理，是一条更为简便的生产工艺。

本发明的目的是这样实现的：以糖精钠为起始原料，与氯乙酸乙酯在二甲基甲酰胺中缩合，然后在二甲基甲酰胺的醇钠悬浮液中进行扩环重排，再直接用硫酸二甲酯进行甲基化，得上述产物，三步反应一勺烩总收率达45%以上。

三步一勺烩所得的产物4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧。其熔点及红外光谱值与标准品相当，而且以此为中间体进行氨解反应，所得产物4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧，其熔点、元素分析、红外光谱、核磁共振光谱及质谱都与文献值相当。

该工艺与目前国内各厂家所采用的工艺相比较有以下优点：缩短了生产流程，简化了操作步骤，可节省人力、物力。由于一勺烩无须进行中间产物的分离，因此可节省分离中间体所需要的一整套离心、干燥设备费用。同时磁短了生产周期，减少了三废处理。

最佳实施例

1、缩合、重排、甲基化三步一勺烩

取干燥糖精钠25.0克（0.123摩尔）投入反应瓶中，加入DMF（二甲基甲酰胺）100毫升搅拌溶解后，加入15毫升氯乙酸乙酯（0.135摩尔）于150～155℃搅拌6小时，冷却，抽滤，用少量DMF洗涤滤饼两次，得滤液备用。

将8.2克金属钠（0.357摩尔）溶于100毫升无水乙醇中，减压下将剩余无水乙醇蒸出，迅速将100毫升二甲基甲酰胺通过滴液漏斗加入，搅拌下迅速将上述所得滤液加入，在70～75℃加热搅拌1.5小时，冷却，加入适量95%乙醇及适量水，于温度20～25℃滴加硫酸二甲酯，搅拌2.5小时（温度为23～25℃时），放置过夜，抽滤、水洗至中性，干燥，得白色固体16.0克，收率45.8%，m·P.139～141℃，与标品测其熔点不变。

元素分析：C%    H%    N%

理论值    50.89    4.59    4.95

分析值    51.39    4.69    4.87

红外光谱值：Cm^-1

标准品：1650    1600    1553    1345    1265    1170

自制品：1650    1600    1553    1340    1267    1170

2、氨解反应