[其他]治疗剂的制备方法

说明书

本发明涉及对高血压具有治疗作用的新的噻吩并吡啶酮类化合物的制备方法。

本发明提供了式Ⅰ新型噻吩并吡啶酮类化合物及其药学上可以接受的酸加成盐的制备方法，式中A环代表有选择取代的噻吩环;m为

0或1;n为0，1或2;R为低级烷基，R₁为低级烷基。

稠合的噻吩并环可以带有一个或两个取代基。

熟知本专业的行家十分清楚式Ⅰ包括式Ⅱ噻吩并〔3，2-b〕吡啶酮，式Ⅲ噻吩并〔3，4-b〕吡啶酮和式Ⅳ噻吩并〔2，3-b〕吡啶酮，

式中X或X与y一起代表有选择取代的噻吩环的残基，m，n，R和R₁的定义同前。一般而论，式Ⅱ化合物是本发明中优选的化合物。其他化合物中，式Ⅲ化合物优于式Ⅳ化合物。式Ⅰ至式Ⅳ中特定的化合物为式中噻吩环选择性地含有由下列取代基中选出的一个或两个取代基：低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，卤素，氰基，氟化低级烷基，氟化低级烷氧基，以及Ar，ArO，ArS，ArSO或ArSO₂，式中Ar为1至4，尤其是1或2有选择取代的苯基，这些取代基选自低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素和三氟甲基。噻吩环最好是未被取代的或只含一个取代基。

所谓“低级”是指含有1-4个碳原子的基团。上述基团中的任何烷基链可以是直链，也可以是带支链的，例如可以是甲基，乙基，正或异丙基，正、仲或叔-丁基。所谓“卤素”最好是氟，氯或溴。氟化低级烷基最好是三氟甲基。最好的氟化低级烷氧基是二氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。

在式Ⅰ至Ⅳ的噻吩环上优先选用的取代基为低级烷基;低级烷氧基;卤素;和苯基;以及由低级烷基，低级烷氧基和卤素中选出的1至3个取代的苯基，尤其是1或2个取代的苯基。噻吩环最好是未被取代或含有一个上述的取代基。

在这些优先选用的取代基中，特别有价值的包括：如甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，苯基，2-氯苯基和3-氯苯基。

本发明化合物中特别优异的一组化合物为式Ⅴ化合物：

式中n为0或1，R₁为低级烷基，Q为式ⅤA或ⅤB的基团，

式中R为低级烷基，式ⅤB中Z为氢，低级烷氧基，2-（低级烷基），2-苯基，2-（2-卤代苯基）或2-（3-卤代苯基）。R和R₁最好是甲基。Q最好是式ⅤB基团。

特别有用的Z为：如氢，甲氧基，乙氧基，2-甲基，2-苯基，2-（2-氯苯基），和2-（3-氯苯基）。

本发明化合物中另一组特别优异的化合物是式ⅤC化合物

式中m为0或1，R为低级烷基，R₁为低级烷基。R和R₁最好是甲基。

本发明中优选的化合物如下：

A.4-甲基-6-甲基亚磺酰噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮;

B.4-甲基-6-甲基磺酰噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮;

C.4-甲基-6-甲基磺酰甲基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮;

D.4-甲基-6-甲基亚磺酰-2-苯基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮;

E.3-乙氧基-4-甲基-6-甲基亚磺酰噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮;

F.2-（2-氯苯基）-4-甲基-5-甲基亚磺酰噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮;

G.2-（2-氯苯基）-4-甲基-6-甲硫基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮

化合物A是特别优异的化合物。

熟知本专业的行家十分清楚的是，在前述定义的式Ⅰ化合物中，式中n为1时，R₁SO基在硫原子上含有一个手性中心。因此，该化合物是以两个对映异构体的形式存在的。本发明包括对映异构体及其混合物。

我们发现式Ⅰ化合物具有抗高血压作用。当给高血压的哺乳动物服用该类化合物时，这些化合物可使血压降低。

式Ⅰ化合物与无机酸或有机酸作用形成酸加成盐，例如：盐酸，富马酸，酒石酸和柠檬酸。显而易见的是，如果这些盐在药学上是可以接受的，那么它们可以代替相应的式Ⅰ化合物用于治疗。式Ⅰ化合物与适宜的酸按通法反应可制得这些盐。