[其他]一种新型的雄甾烷-17β-羧酸酯的制备

说明书

本发明是关于一类新型抗炎症、抗过敏的糖皮质激素和其中间产物以及它们的制备方法。本发明还涉及这些化合物的药物成分，以及用这些化合物医治炎症、过敏、肌骨胳病或皮肤病等病情的方法。

本发明的目的是提供可引入炎症部位的一种抗炎症、抗过敏的雄甾烷-17β-羧酸酯。这种类甾醇酯可被迅速代谢，结果可使周身反应减轻。

糖皮质激素是已知的一种最有效和广泛使用的抗炎症药物。它能有效地防止广谱炎症、免疫和过敏等疾病或减轻这些病的恶化。如呼吸道的鼻炎、气喘病;皮肤的湿疹病、牛皮癣，以及肠道的溃疡性结肠炎、节段性迴肠炎。然而人们期望能最大程度地减小药物作用的周身性付反应。一种可行的办法就是将该类甾醇药物局部注入靶器官，如呼吸道，这样该类甾醇药物在周身浓度相应减低。药物在靶器官中通过如水解迅速失活，或通过体循环可进一步减小周身性付反应。

本发明涉及的类甾醇化合物是具有下列通式的化合物：

其中

X₁基团分别代表氢原子，氯原子、溴原子、或氟原子;

X₂代表H，Cl，Br，或F原子;

R₁代表β-羟基，β-氯原子，或桥氧基;

R₂代表氢原子，亚甲基，或Cl-甲基，或β-甲基;

R₃代表氢原子，或C₁-C₈的酰基;

R₄代表氢原子，C₁-C₅烷基，或苯基;

R₅代表氢原子，C₁-C₅烷基或苯基;

Y可以是CR₇R₈，氧原子，硫原子或者是NR₉，其中R₇，R₈，和R₉基团可以是氢原子，C₁-C₈的直链或枝链的烃基，或者苯基;

R₆代表甲基;可任意地由烷基、硝基、羧基、烷氧基、卤素、腈基、烷氧羰基、三氟甲基等取代的苯基，烯烃基，或环烯烃基;至少被一个卤素原子所取代的C₁-C₅烷基;饱和或非饱和的碳环或杂环体系（指含氧、硫、氮之杂环），其环系内含有3-10个原子;被一个或二个脂环所取代的甲基，或与芳香环的3，4，5，6，位相连的甲基，或由1，2或3个直链或支链，取代或未取代而带有1至18个碳原子的烃链和氢原子;

代表单键或双键

通常，通式Ⅰ中R₆基团最好是C₁-C₅的烷基，对药物有利的是甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、甲代烯丙基、异丁基、环丙甲基、环丁基，或环戊基。

在X₁和X₂位上的卤素原子最好是氟原子或氯原子;R₃基团的酰基最好是乙酰基，丙酰基，丁酰基、戊酰基。R₁一般代表β-羟基，通常代表双键。

在亚基团中，通常R₄为氢原子，R₅则为甲基，或者R₄为甲基，而R₅为氢原子。

所推荐的具有分子通式Ⅰ并具有较高药物活性的一类化合物包括下面这些酯：

9α-氟-11β-羟基-16β-甲基-3-氧化-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-羧酸酯

9α-氯-11β-羟基-16β-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-羧酸酯

与17β-位羧基相连的相应成酯基团有：

1′-乙氧羰基乙氧基，1′-异丙氧基羰基乙氧基，1′-丙氧羰基乙氧基，1′-环丙甲氧基羰基乙氧基，1′环丁氧基羰基乙氧基，1′-异丁氧基羰基乙氧基，1′-环戊氧基羰基乙氧基，1′-（2-氯乙氧基）羰基乙氧基，1′-乙酰基乙氧基。

制备方法：