[其他]新的偶氮化合物的制备方法

说明书

本发明涉及对15-羟基-前列腺素脱氢酶（PGDH）具有可能抑制效用的新化合物。本发明亦与这些新化合物的生产及含有这些化合物的药物组合物有关。

PDGH抑制剂的未来潜在力，关于它们在医学上的用途，尚未充份探查。但前列腺素对体内调节系统起很重要的作用则是已知的事实，为此任何一药物能干扰前列腺素的合成或降解，便会是有潜在价值的医疗手段。前列腺素的所谓细胞保护效用在关于溃疡治疗中已较为人所知;但为治疗目的使用前列腺素仍未能在大范围内得到利用，这是因为使用的前列腺素在体内仅生存极为短暂的时间。可以相信，一种抑制内源性前列腺素降解的药物，将比使用前列腺素更为有效。

内源性前列腺素在炎症过程中也有重要作用，目前应用前列腺素合成抑制剂治疗风湿性关节炎是一个普通的惯例，但当今仅是作为对症治疗。事实上现在相信某些前列腺素可能有很良好的效能。因此，抑制PGDH依赖的降解也可能会很有价值。这类新化合物应用的具有更大潜在价值的医学领域应是那些前列腺素起必要控制作用的地方，如在循环紊乱、肿瘤、生育力、细胞调节等。

过去已知的具有PGDH抑制作用的化合物的例子如偶氮化合物已于EP-A-21229中提出，还有新的芳乙酸衍生物于瑞典专利申请8400239-3中提出。

本发明的一个目的是提供改进的PGDH抑制剂及它们的生产方法。另一个目的是提供改进的含有这类抑制剂的药物组合物及处理方法。

本发明的新化合物具有下列结构：

其中X，Y和Z是氢，羧基或低级烷氧羰基，X，Y和Z其中之一常常是氢，其余的可以是相同的或不同的基团。

本发明亦包括化合物（Ⅰ）的内酯及其盐。优选的盐是药学上许可用的并有治疗活性的。低级烷氧基是指那些少于七个碳原子的基团。

适宜的盐是金属盐诸如：钠、钾和钙盐，或与有机胺成的盐如：二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基-葡醣胺，三羟甲基甲胺等。

本发明的这些化合物的重要有利处在于，他们被肠胃吸收的情况呈很大不同。就是说，该发明包括的化合物能很迅速而完全地被吸收进血流-这对得到全身作用是非常有价值的特征。另一方面，其它一些化合物有很低的被吸收能力，因而集中于肠胃道，因此这是指某些式（Ⅰ）的化合物对诸如胃溃疡，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等胃肠紊乱有潜在的局部效能。

使人意外地发现，这些新化合物对PGDH酶是非常强力的抑制剂。此外，这些化合物的一个重要特征是它们的作用是高度选择性的：它们对环氧酶的抑制实际是零。本发明允许用极低剂量的活性物质进行治疗，这就是说，可以用在其它场合不可能的特殊用药方式-例如以气溶胶的方式吸入物质。新化合物的极高效能另外能使由代谢物引起的毒性付作用的危险减至极小，特别是因偶氮桥裂开生成的芳香胺型的代谢物。

式（Ⅰ）化合物按已知的方式制备，即将通式（Ⅱ）的胺重氮化

其中X，Y和Z具有上述含义，并与2-羟苯乙酸在碱性介质中偶合，随以快速中和并分离产物。

式（Ⅰ）的一化合物可以转变成相应的内酯，其通式如下：

或式（Ⅲ）的一内酯可以转变成式（Ⅰ）的化合物。

转变成内酯可以简单的方式与酸反应来完成，必要时可加除水剂，如乙酸酐或二氯亚砜，或者在能除去水的条件下进行，例如将水共沸蒸出。

按本发明得到的内酯，温和地用碱水解，随之酸化能很快地转成相应的酸。

本发明的化合物含有至少一个游离羧基B，与等当量的适合于成盐的试剂（如氢氧化钠，氢氧化钾或适宜的有机胺）在所需化合物适当PH及溶剂存在下反应，能迅速转成相应的盐。这些盐可按已知的方式除去溶剂，制成固态，或者如其溶解度许可，直接制成溶液，最好是水溶液，直接作药用。

本发明的新的药用组合物含治疗作用量的式（Ⅰ）的一个化合物或其内酯或含有至少一个羧基的这些化合物的一种盐。需要时，可与一种适用于口服，直肠的，颊的或肠胃外应用或用于吸入的惰性有机或无机载体物质组合。药用组合物可以制备成固体或半固体或液体;可随意选择减菌和/或含附加的辅药。它们可以用对熟练技术的人是已知的方法来制备，活性物质与载体物质混合，再与别的辅药（如果有）混合，制得的混合物转制成适宜的盖仑制剂形式。作为通常的指标可以提及的适宜剂量对体重为75公斤的人是0.01-100毫克/天。

按本发明对PGDH抑制的新的治疗方法，一种药用组合物含治疗作用量的一种式（Ⅰ）化合物或其内酯或至少含一个羧基的化合物的一种盐可用于哺乳动物，包括人类。

本发明化合物的例子有：