[其他]作为两用环氧合酶和脂氧合酶抑制剂的N-链烯基-3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺衍生物的制造方法

说明书

本发明关系到苯并噻吩，尤其关系到具有异常的2-烯酰氨基侧链的三羟基苯并噻吩。

例如：

这些新颖的苯并噻吩被发现作为有效的环氧合酶和5-脂氧合酶的抑制剂，因此，它们可用以治疗炎症和前列腺素白细胞三烯（leukotricnc）引起的疾病。同时也发现它们对治疗眼压升高，尤其是伴随有病理性损害的眼压升高也很有用。它们也是一种有用的细胞保护剂。

在由花生四烯酸氧合作用所得到的各种有效的生物介体中，前列腺素和白细胞三烯是与各种疾病有联系的。值得注意的是前列腺素的生物合成，已被认为是炎症，关节炎病（例如：类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风），牛皮癣、炎症肠病和疼痛的一种原因。更具体地说，白细胞三烯的形成是与直接的过敏性反应和前炎性反应有联系的。已经证实花生四烯酸的氧合作用是通过二条主要的酶促成途径进行的：

（1）被双氧合酶所催化的途经;

（2）被5-脂氧合酶所催化的途径。

用酶抑制的方法来阻断这些途径，经研究现已被用来作为有效的治疗。例如，已知道非甾族的抗炎症的药品（NSAID）象阿斯匹灵、消炎痛和二氟苯水扬酸是环氧合酶的抑制剂，它们能抑制花生四烯酸通过环氧合酶被氧合为前腺素和凝栓质的过程。

最近，已观察到，一些白细胞三烯会引起与直接的过敏性反应有关的疾病如：人的气喘病，过敏性变态反应和皮肤病。此外，一些白细胞三烯和衍化物也被认为是造成炎症的重要原因。（B.Samuelsson.Science    220，568（1983）;D.Bailey.et    al，Ann.Rpts    Med.Chem.17    203（1982））。

眼内压过高的疾病对正常功能来说眼内压过高会导致不可恢复的视力功能丧失。例如：青光眼若不治疗的话，会引起失明。眼压力过高，即：未造成视神经头损害或没有青光眼视野缺陷特征的眼内压的升高的疾病，被许多眼科专家认为是青光眼发展的最初阶段。

以前用于治疗青光眼的许多药物已证明并非完全令人满意。自从引用毛果芸香碱和毒扁豆碱以后，治疗青光眼才有了一些进步。仅在最近，临床医疗后才指出，许多肾上腺素能阻滞剂对降低眼内压是很有效。虽然这些阻滞剂在降低眼内压是有效的外，同时它们还带有其他一些特性，例如膜的稳定活性，而这是长期眼科使用所不能允许的。

要成为一种有效的，可接受的药剂，它用于治疗眼睛的炎症，或治疗有关眼压过高相关的疾病如青光眼，那么这种药剂不仅要能渗入眼的组织达到眼内的那些活性部位，而且它必须要没有诸如刺激，过敏性反应等副作用和妨碍长期施用的种种因素。

关于本发明有关的一些化合物的保护细胞的活性问题，已知道（1）它们能保护胃细胞而且不会抑制胃酸的分泌。例如前列腺素F₂B不会抑制胃酸的分泌，但是它却能保护胃的细胞。（S.szabo    et    al.experim.entia，38，254，1982）;（2）起细胞保护作用所需要的剂量低于一些胃酸抑制剂的剂量;（3）一种化合物的细胞保护活性可以通过观察动物和人的胃肠粘膜对强刺激剂的低抗能力的提高而观察到。例如，动物试验表明起细胞保护作用的化合物能防止由于口服强酸、强碱、乙醇、高渗盐水所引起的胃损伤，等等。

现对本发明进一步说明。

本发明有关到的新型化合物的化学式（Ⅰ）如下：

或其从药物学上所接受的盐。

这里

R是（a）H;

（b）低烷基，尤其是C_1～6烷基，如甲基、乙基、i-丙基，n-丙基，t-丁基，n-丁基，i-戊基，n-戊基和n-己基;（C）芳基尤其是C_6-14芳基象萘基，蒽基，苯基或取代的苯基结构式为：

这里X₅和X₆各自是：

I）Q，所述的Q是H，低烷基尤其是C_1-6烷基，卤化的低烷基尤其是氟或氯C_1-6烷基如三氟甲基，苯基或取代的苯基，或萘基;

2）卤代特别是氯代，氟代，溴代或碘代;

3）低链烯基尤其是C_2-6链烯基如乙烯和烯丙基;

4）低炔基特别是C_2-6炔基，例如，乙炔基或n-丁炔基（n-butynyl）

5）-SQ;

6）-OQ;

7）-CHQCOQ¹，所述的Q是Q¹，它可能是和Q¹相同或不同;