[发明专利]氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂药物及用途

说明书

本发明公开了一种氘代GIP/GLP‑1/GCG多受体激动剂，如下式Ⅰ所示，本发明涉及氘代GIP/GLP‑1/GCG多受体激动剂、其药物组合物及用途。本发明所述氘代GIP/GLP‑1/GCG多受体激动剂药物，能进一步改善GIP和GLP‑1双受体激动剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂及用途。

背景技术

GLP-1R属于7次跨膜的G蛋白偶联受体B家族中的胰岛血糖系受体亚家族，表达于胰腺或胰腺外组织，包括中枢神经系统、心血管、胃肠道等。人胰腺组织高表达GLP-1R，GLP-1可与GLP-1R结合可促进胰岛素的合成与分泌，并刺激胰岛β细胞的增殖、抑制其凋亡。GLP-1受体激动剂可以刺激人体胰岛素分泌，且降解速度较慢，并具备降低体重，改善血脂、降低血压的临床作用。GIP是一个单链的肽类激素，它由42个氨基酸残基组成的一个多肽分子，是进餐后，由小肠中的十二指肠、空肠的肠黏膜的K细胞分泌。胰高血糖素（Glucagon Gcg）由胰岛α细胞分泌，能够抑制胰岛素的分泌并促进肝糖原的分解，从而升高血糖。此外，胰高血糖素还具有促进分解代谢和产热的作用。激动Gcg受体造成的升糖作用，可以被激动GLP-1受体带来的葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌作用和抑制胰高血糖素分泌作用所对抗，而激动Gcg受体带来的能量分解作用与激动GLP-1受体带来的减少进食作用，二者之间可相互协同降低体重。Retatrutide（LY3437943）是礼来基于GIP肽序开发的一种靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物，人体内平均半衰期长达6天，小鼠体内半衰期为21h（0.47mg/kg），Retatrutide治疗肥胖的2期临床试验结果显示，与安慰剂相比，所有剂量的Retatrutide治疗均显示出具有临床意义的体重减轻，每周注射Retatrutide（12 mg），48周后患者平均体重减轻24.2%， 这是迄今为止药物减肥能达到的最好效果。

氘代药物，既将药物分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代的新药物分子，可以通过改善原有药物的药代动力学性质，进而克服药物原有的易于代谢、副作用较大等缺陷。

本发明为氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂药物，可以进一步改善目前GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂Retatrutide的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

发明内容

本发明提供的氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂及其药学上可接受的盐，可以进一步改善氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂Tirzepatide的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式Ⅰ所示的氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂及其药学上可接受的盐：

其中，R₁, R₂, R₃, R₄独立地选自H或氘，且R₁, R₂, R₃, R₄不同时为H。

进一步本发明所述氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂，其结构为：

本发明所述氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

本发明所述的氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂及其药学上可接受的盐，包括其在治疗二型糖尿病、肥胖或超重以及与体重相关合并症的应用。。

本发明所述的氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂及其药学上可接受的盐，包括氘代GIP/GLP-1/GCG多受体激动剂及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。