[发明专利]一种罗红霉素鼻用原位凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种罗红霉素鼻用原位凝胶及其制备方法与应用，以温敏型原位凝胶作为载体通过局部给药的方式将罗红霉素直接递送到鼻腔。温敏型原位凝胶是由泊洛沙姆188、泊洛沙姆407组成。通过药动学实验可知，原位凝胶组相对生物利用度AUC是口服组的5倍左右，罗红霉素鼻用原位凝胶可以显著提高血液的药物浓度，以及药物的生物利用度。本发明所涉及的罗红霉素鼻用原位凝胶是一种具有应用潜力的新制剂。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种罗红霉素鼻用原位凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

用于治疗细菌引起的上呼吸道感染的临床药物主要以抗生素为主，包括：氨基糖苷类、β-内酰胺类以及大环内酯类等。其中大环内酯类因其抗菌谱广，毒副作用较小，应用则更为广泛；而罗红霉素作为新一代大环内酯类药物，是具有一定的代表性的抗菌药物。罗红霉素是一种常用的第二代大环内酯类抗菌药物，临床治疗的主要剂型有：颗粒剂，胶囊，片剂等，给药方式主要是口服。但上呼吸道感染的部位比较确定，主要在鼻腔至咽喉部位，而口服或静脉注射的全身给药方式，致使局部药物的浓度不高，抑菌效果发挥延时；为使局部药物浓度达到抑菌程度，口服剂量远远大于药物的最小抑菌浓度MIC₉₀，药物在血液循环中流经肝脏时，会对肝脏造成一定的负担，产生副作用；同时口服还会刺激胃肠道，扰乱肠道菌群，对于胃肠道不好的患者，需更加谨慎的使用。

而近年内，局部给药的方式受到越来越多的关注，在各个领域中被广泛应用，这其中包括了治疗呼吸系统疾病领域。例如：选择经纤维支气管镜肺 (简称纤支镜)泡灌洗联合局部用药的方式治疗肺不张、肺脓肿、重症肺炎等严重肺部疾病，可以有效的避免因全身给药而导致的局部药物浓度不高，除此外还有鼻部给药的方式在肾绞痛阵痛以及治疗过敏性鼻炎、偏头痛、骨质疏松、阿尔茨海默症等领域都有一定的应用，收到了比常规治疗手段更好的效果。局部给药主要与全身给药相比较，使得药物可以直接作用于局部病变部位，不用经全身循环即可达到治疗目的。局部给药的方式临床应用中有很多中，包括但不限于：直接滴注法，雾化吸入法，干粉吸入法等。

然而，局部给药的方式在治疗呼吸疾病的也存在一定的问题，例如在雾化给药时局部药物留存时间短，在治疗一些细菌感染疾病时，短时间的药物浓度过高，有可能会导致耐药菌的大量繁殖，致使一些简单疾病危急生命。因此，罗红霉素局部给药治疗上呼吸道细菌感染是一个具有一定挑战性的领域。

发明内容

针对现有给药方式的副作用，本发明设计了罗红霉素（ROX）原位凝胶，给药后从溶胶转为凝胶，延长在上呼吸道黏膜的滞留，此外，罗红霉素自身有很好的鼻黏膜穿透能力，泊洛沙姆407的存在也可以增加罗红霉素的渗透，从而使抗生素在局部深层次富集，实现对细菌的高效杀灭。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案为：

本发明提供了一种罗红霉素鼻用原位凝胶，包括罗红霉素和温敏原位凝胶；所述罗红霉素鼻用原位凝胶中罗红霉素的质量浓度为0.1-20g/ml；所述原位凝胶按质量百分比计算，包括泊洛沙姆407 20~24%、泊洛沙姆188 1~6%和去离子水70~79%。

进一步的，所述罗红霉素鼻用原位凝胶中罗红霉素的质量浓度为0.1-10mg/ml；所述原位凝胶包括泊洛沙姆407 20.5~22%、泊洛沙姆188 5.5~6%和去离子水72~74%；所述罗红霉素鼻用原位凝胶的凝胶温度为30~34℃。

更进一步的，所述罗红霉素鼻用原位凝胶中罗红霉素的质量浓度为10mg/ml；所述原位凝胶包括泊洛沙姆407 20.5%、泊洛沙姆188 5.5%和去离子水74%；所述罗红霉素鼻用原位凝胶的凝胶温度为30~34℃；pH为6.5~7.0。

上述罗红霉素鼻用原位凝胶的制备方法，包括如下步骤：

（1）称量的泊洛沙姆407（F127），泊洛沙姆188（F68）溶于去离子水中，4℃搅拌1-24h，得到温敏原位凝胶；