[发明专利]用于治疗奥尔波特综合征的方法

说明书

本文提供了用于使用靶向于miR‑21的经修饰的寡核苷酸治疗奥尔波特综合征的方法。在某些实施方案中，靶向于miR‑21的所述经修饰的寡核苷酸改善患有奥尔波特综合征的受试者的肾功能和/或降低其纤维化。在某些实施方案中，靶向于miR‑21的所述经修饰的寡核苷酸的给予延迟患有奥尔波特综合征的受试者的终末期肾病的发作。在某些实施方案中，靶向于miR‑21的所述经修饰的寡核苷酸延迟患有奥尔波特综合征的受试者对透析或肾移植的需要。

本发明申请是基于申请日为2018年05月04日，申请号为201880037914.1(国际申请号为PCT/US2018/031094)、名称为“用于治疗奥尔波特综合征的方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年5月4日提交的美国临时申请号62/501,699的优先权权益，将所述临时申请出于任何目的通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本文提供了用于治疗奥尔波特综合征的方法和组合物。

背景技术

IV型胶原蛋白(基底膜的一种主要组分)是六种α链的家族：α-1胶原蛋白(IV型)、α-2胶原蛋白(IV型)、α-3胶原蛋白(IV型)、α-4胶原蛋白(IV型)、α-5胶原蛋白(IV型)和α-6胶原蛋白(IV型)。胶原蛋白IV的α-3、α-4和α-6链是肾小球基底膜(GBM)的胶原蛋白网络的基本组分，肾小球基底膜执行通过肾脏过滤血液的重要功能。

奥尔波特综合征是一种遗传形式的肾脏疾病，其中产生异常类型的肾小球基底膜(GBM)，从而导致间质性纤维化、肾小球硬化和最终的肾功能丧失。所述疾病还经常以听力缺陷和眼部异常为特征。奥尔波特综合征是由Col4a3、Col4a4或Col4a5的突变引起的，所述基因分别编码IV型胶原蛋白的α3(IV)、α4(IV)和α5(IV)链。X染色体上Col4a5基因的突变导致X连锁形式的奥尔波特综合征，其占所述疾病所有病例的85％。常染色体隐性形式是由于Col4a3或Col4a4的每个拷贝的突变的遗传，所述基因各自位于2号染色体上。罕见的常染色体显性形式是由于Col4a3或Col4a4基因的显性失活突变的遗传。X连锁形式在男性中比在女性中更为严重，其中男性的大多数病例进展为终末期肾病(ESRD)。常染色体形式在男性和女性中的严重程度相似。所述疾病的大多数病例是由于遗传突变，但是一些病例是由于Col4aA基因之一的从头突变。

发明内容

实施方案1.一种用于治疗奥尔波特综合征的方法，其包括向患有奥尔波特综合征的受试者给予两个或更多个剂量的经修饰的寡核苷酸，其中所述经修饰的寡核苷酸由19个连接的核苷组成并且具有结构5’-A_EC_SATC_SAGTC_STGAU_SAAGC_STA_E-3’(SEQ ID NO:3)，其中后面不带下标的核苷是β-D-脱氧核糖核苷；后面带有下标“E”的核苷是2’-MOE核苷；后面带有下标“S”的核苷是S-cEt核苷，并且每个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键，并且其中以剂量之间两周的频率给予1.5mg/kg的剂量。

实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中所述剂量是在药学上可接受的稀释剂中递送。

实施方案3.根据实施方案2所述的方法，其中所述药学上可接受的稀释剂是盐水溶液。

实施方案4.根据实施方案3所述的方法，其中所述盐水溶液是0.3％氯化钠溶液。

实施方案5.根据实施方案2至4中任一项所述的方法，其中在所述药学上可接受的稀释剂中所述经修饰的寡核苷酸的浓度是至少110mg/mL。

实施方案6.根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述剂量是110mg/mL的所述经修饰的寡核苷酸的单次推注剂。