[发明专利]一种用于角膜内皮修复的药用组合物

说明书

本发明公开了一种用于眼部的药用组合物，包括5~60ng/mL成纤维细胞生长因子和5~60μg/mL层粘连蛋白。利用成纤维生长因子与层粘连蛋白偶联用以改善后弹力层基底膜，促进移植/自体CECs的粘附和功能再生，达到治疗角膜内皮细胞损伤，促进修复的作用。特别是FGF10偶联LN511能够显著促进角膜透明度及厚度的恢复，促进角膜内皮细胞密度、形态修复及功能重建。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于角膜内皮修复的药用组合物。

背景技术

角膜内皮细胞（Corneal endothelial cells, CECs）是位于角膜最内层的单层六边形细胞，其功能正常是维持角膜基质脱水保障角膜透明的先决条件。人角膜内皮细胞（Human corneal endothelial cells, HCECs）停滞在细胞周期的G1期，基本不具有再生能力。随着年龄增长，CECs数量和细胞密度逐渐减少。眼内炎症、局部外伤、眼部手术或者其他理化因素等均可能引起角膜内皮细胞损伤，当HCECs损伤丢失程度超过其生理临界值时(400个/mm2),就会发生角膜内皮功能失代偿，临床表现为角膜刺激症状伴视物模糊，进展期出现上皮下水泡，若水泡破裂则引起眼部疼痛，严重者可继发角膜溃疡且需接受手术治疗。由于世界范围内达到移植级别的角膜供体组织缺乏，不能满足临床诊疗需要，因此，如何能维持角膜内皮细胞的生理功能、减轻各种理化因素导致的损伤、促进角膜内皮修复、延缓病情进展及手术时间窗是目前研究的重点方向，但角膜内皮较低的增殖能力对研究人员来说是一个挑战。

目前治疗角膜内皮失代偿的策略包括药物治疗、供体角膜移植及组织工程角膜内皮移植等方法。对于轻度的角膜内皮损伤，局部治疗可起到一定作用。在局部治疗方面，药物干预的侵袭性小，且更容易获得，为治疗角膜内皮功能障碍提供了一种低创伤性的方法，它可以延长残余角膜内皮细胞的寿命，延缓病情进展及手术时间窗，促进手术后角膜内皮细胞的功能修复等。研究显示，某些潜在的药物制剂可以用于促进角膜内皮细胞的损伤修复。肝细胞生长因子通过自分泌的方式促进CECs的生长和修复。我们之前报道过，烟酰胺（NIC）通过促进CECs增殖和抑制内皮-间充质转化（EnMT）来增强角膜内皮伤口愈合。已有研究证实 ROCK 抑制剂 Y-27632 对内皮细胞再生的有效性，可通过促进CECs的增殖及减少细胞凋亡， 被用于治疗角膜内皮功能障碍。此外，Y-27632可以通过提高细胞的粘附效率联合细胞注射治疗角膜内皮功能失代偿。但是药物应用具有一定的局限性。

发明内容

本发明提供了一种用于眼部的药用组合物，包括5~60ng/mL成纤维细胞生长因子和5~60μg/mL层粘连蛋白；所述成纤维细胞生长因子和层粘连蛋白作为活性物质，具有促进眼角膜内皮细胞和/或角膜后弹力层损伤修复、生长、迁移、存活、贴附、增殖和/或分化的作用。所述药用组合物可用于制备缓解或治疗角膜内皮损伤、角膜内皮病变、角膜内皮功能紊乱、角膜内皮细胞功能失代偿的药物或医疗器械。

优选地，所述层粘连蛋白选自LN211、LN322、LN511中的一种或多种；所述成纤维生长因子选自FGF1、FGF2（bFGF）、FGF4、FGF10中的一种或多种。

优选地，所述药用组合物至少包括成纤维细胞生长因子FGF10和层粘连蛋白LN511。

优选地，LN511的浓度为10-50μg/mL，FGF10的浓度为10-50ng/mL；更优选地，LN511的浓度为10μg/mL，FGF10的浓度为10ng/mL。

本发明中，所述药用组合物还可以进一步包括I型胶原纤维、VIII型胶原、IV型胶原、VI型胶原、XII型胶原、纤维连接蛋白、烟酰胺、Y-27632中的一种或多种。

本发本明另一方面，提供了上述药用组合物在修复角膜内皮细胞抗氧化损伤、抗凋亡、抗炎、逆转角膜内皮细胞-间质转化，平衡角膜内皮细胞生存微环境稳态，促进角膜内皮细胞粘附、功能再生、重建和/或成熟的药物或医疗器械中的应用。