[发明专利]一种N-取代-2-哌啶酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑取代‑2‑哌啶酮的合成方法，属于医药化工技术领域。所述N‑取代‑2‑哌啶酮的合成方法以杂环醚四氢吡喃作为起始原料，经氧化、水解得到5‑羟基戊酸钠，然后在缚酸剂的存在下与含有芳基或烷基基团的磺酰氯反应，反应产物不做处理，直接与伯胺环合，通过一锅法制备得到所述的N‑取代‑2‑哌啶酮。所述制备方法原料易得且氧化条件温和，在与伯胺环合反应中无需高效缩合剂，反应选择性高，副反应少，后处理简单，并且反应成本低，工业生产安全性高。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种N-取代-2-哌啶酮的合成方法。

背景技术

哌啶酮及其衍生物以其普遍的生物活性而被广泛应用于医药、农药及精细化学品的生产中。

目前，N-取代苯基-2-哌啶酮化合物的合成方法主要有如下几种：

1. Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利W02003049681以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料，在叔丁醇钾的作用下环合制备N-取代-2-哌啶酮的方法，如下所示。

此路线的缺点在于：起始原料对碘苯胺和5-溴戊酰氯价格较高，叔丁醇钾忌水，反应条件比较苛刻，而且收率低。

2. 华东理工大学于2011年公开的中国专利CN101967145中采用对硝基苯胺为起始原料，以5-氯戊酰氯替代5-溴戊酰氯，在NaH作用下环合制备N-取代-2-哌啶酮，如下所示：

但此法氢化钠作为酰胺化环合步骤的缩合剂，产生的氢气使得操作危险性大，而且，5-氯戊酰氯为基因毒性杂质，影响产品的收率和纯度。

3. Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利W02003049681，公开了碘苯衍生物与戊内酰胺在碘化亚铜作用下偶联制备N-取代-2-哌啶酮的方法，如下所示：

该法原材料价格比较昂贵，反应需要在无氧条件下进行。

4. 美国专利US20060069258A1中采用δ-戊内酯与伯胺反应制备N-取代-2-哌啶酮，如下所示：

但该法反应条件较苛刻，产物纯度较差且后处理较繁琐，收率较低。

5. 专利CN115385910采用环戊酮作为起始原料，经氧化、醇解所获得的5-羟基戊酸酯与伯胺在金属催化剂作用下单烷基化不经提纯，在酸性催化剂作用下胺解环合得到N-取代-2-哌啶酮，如下所示：

该法起始原料价廉易得，且可用于阿哌沙班的制备。但氧化和环合反应条件苛刻，温度较高。并且，环合反应过程中需要金属催化剂，反应后处理复杂，成本较高。

综上所述，研究开发出一种新型的N-取代苯基-2-哌啶酮的合成方法，用于解决合成N-取代苯基-2-哌啶酮时的反应条件苛刻、操作复杂、副反应多等困难意义重大。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种N-取代-2-哌啶酮的合成方法。所述合成方法原料易得，后处理简单，反应条件温和，产物收率高。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种N-取代-2-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：

1）将四氢吡喃进行氧化反应，氧化产物经碱性水解制备得到5-羟基戊酸钠；