[发明专利]一种EZH2抑制剂的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物化学合成技术领域，公开了一种EZH2抑制剂的合成方法及应用。所述EZH2抑制剂的合成方法使用2‑甲基‑3‑硝基‑5‑溴苯甲酸甲酯作为起始原料，经过还原、两次还原胺化、水解、酸胺缩合、Suzuki偶联反应得到最终产物TEZH2，在反应步骤中路线。相较于现有方案使用有毒性的氯仿和1,2‑二氯乙烷做溶剂的缺点，利用二氯甲烷取代有毒性的氯仿和1,2‑二氯乙烷做溶剂，采用氢气取代铁作为还原剂进行还原反应，在进行Suzuki偶联反应过程中，使用1,3‑双二氯化镍代替钯作为催化剂。本发明的合成路线更加绿色安全、成本低、污染小，合成方法更适合规模化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种EZH2抑制剂的合成方法及应用。

背景技术

Tazemetostat化学名为N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-4-甲基-4'-(吗啉-4-基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺，2020年1月23日美国FDA通过快速通道批准上市，是首个EZH2抑制剂，应用于上皮样肉瘤及复发性/难治性滤泡淋巴瘤的治疗，商品名为Tazverik。

目前关于Tazemetostat的合成路线主要有两种：

方案一是以2-甲基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过溴代、亲核取代、还原、两次还原胺化、水解、酸胺缩合生成中间体N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴苯甲酰胺，在经过Suzuki偶联反应得到最终产物Tazemetostat。该方案的主要问题是路线过长，成本较高，使用有毒性溶剂，最终产物中残留重金属钯。

方案一的合成路线如下：

方案二是以2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯为起始原料，经过还原、两次还原胺化、水解、酸胺缩合生成中间体N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴苯甲酰胺，在经过Suzuki偶联反应得到最终产物Tazemetostat。该方案与方案一相比，在方案一的基础上进行优化，缩短了反应路径，但是仍有成本高，使用有毒性溶剂，最终产物中残留重金属钯的问题。

方案二的合成路线如下：

通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有技术Tazemetostat合成路线中使用有毒性溶剂，产物中残留重金属钯难除去，使得现有技术合成路线绿色安全、污染效果差，而且现有技术成本高，在规模化生产中受限。

发明内容

为克服相关技术中存在的问题，本发明公开实施例提供了一种EZH2抑制剂的合成方法及应用。具体涉及一种Tazemetostat的合成方法。

所述技术方案如下：一种EZH2抑制剂的合成方法具体包括以下步骤：

S1，将2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯的硝基还原为氨基，得到2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯；

S2，将步骤S1得到的2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯与四氢-4H-吡喃-4-酮反应，得到2-甲基-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯；

S3，将步骤S2得到的2-甲基-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯与无水乙醛反应，得到2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯；

S4，将步骤S3得到的2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯水解，得到2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴苯甲酸；