[发明专利]一种基于调控溶酶体功能靶向TGF-β信号通路的Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物及应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种基于调控溶酶体功能靶向TGF‑β信号通路的Pt(Ⅳ)‑萘内酰胺配合物及应用。本发明首先在1，8‑萘内酰胺母核的基础上，在四价铂的轴向位置引入萘内酰胺配体，并在1位引入不同长度的碳链或者在3位进行氨基修饰之后再与一端接棕榈酸酯的四价铂缩合，从而合成9个目标化合物Y1‑Y9。所述Pt(Ⅳ)‑萘内酰胺配合物Y1‑Y9主要是以四价铂还原为二价铂以及具有一定光学活性的轴向配体萘内酰胺发挥双重的抗肿瘤作用。本发明的合成方法，可以大大提高药物的脂溶性，促进药物的吸收，增强药物与人血清蛋白的结合能力，降低其进入血液后被含硫蛋白毒化的概率，提高药物稳定性，从而提高其生物利用度。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种基于调控溶酶体功能靶向TGF-β信号通路的Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物及应用。

背景技术

三阴性乳腺癌(TNBC，triple-negative breast cancer)作为乳腺癌的一种特殊亚型，是目前乳腺癌疾病中最难治疗的一种临床类型，具有恶性程度高、高死亡率、高复发率和高转移率的特点。在临床治疗中，抗肿瘤转移活性差及免疫抑制是化疗药物联合免疫疗法治疗三阴性乳腺癌(TNBC)及癌症干细胞(CSCs，Cancer stem cells)面临的主要难题之一。

临床上常用的抗癌药物中，二价铂类药物普遍存在毒副作用大，容易产生耐药性等问题。而四价铂的轴向位置易于修饰且生物利用度高，为了克服传统二价铂类药物的缺陷，四价铂前药的修饰与改造始终是铂类药物的研究热点。

基于此，本发明通过把二价顺铂或二价奥沙利铂氧化成稳定性更高的四价铂之后，一端引入棕榈酸酯，改善其脂溶性，另一端引入同样具有抗肿瘤活性的萘内酰胺配体，以使四价铂在体内被还原性物质还原成二价铂以后，也能释放出同样具有抗肿瘤活性的萘内酰胺配体，并且由于萘内酰胺本身是一个平面三元环结构，具有一定的荧光，这样也更加有利于对其内在抗肿瘤机制进行研究。

发明内容

基于现有技术中存在的不足，本发明目的在于提出一种基于调控溶酶体功能靶向TGF-β信号通路的Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物及应用，通过引入棕榈酸酯和具有抗肿瘤活性的萘内酰胺配体，从而得到一系列Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物，并对其抗肿瘤活性进行了探究。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一种基于调控溶酶体功能靶向TGF-β信号通路的Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物，其结构通式如式I所示：

具体的，式中L₁、L₂分别为下述官能团中的一种，且两基团L₁、L₂相同或者不同：

具体的，所述Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物中，母核为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP中的任一种，优选为顺铂或奥沙利铂：

具体的，所述基于调控溶酶体功能靶向TGF-β信号通路的Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物为下述结构的化合物：

进一步的，R’为R₁为H或NH₂，n＝2、3、4、5；具体的，R’为中的任一种。

进一步优选的，所述基于调控溶酶体功能靶向TGF-β信号通路的Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物为下述结构的化合物：

具体的，所述基于调控溶酶体功能靶向TGF-β信号通路的Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物的制备方法，包括如下步骤：