[发明专利]黄酮类化合物在制备抑制耐药质粒接合转移的药物中的应用

说明书

本发明公开了植物源的天然黄酮类化合物在制备抑制耐药质粒接合转移的药物中的应用，耐药质粒接合转移试验表明多种黄酮类化合物能显著抑制多药耐药RP4‑7质粒及多种携带不同耐药基因的临床质粒的接合转移，且对mcr‑1阳性质粒的抑制能力更为显著。本发明提供的天然黄酮类化合物能够同时在体外和体内抑制耐药质粒的接合转移，为阻断耐药性的传播扩散提供了新思路。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及黄酮类化合物在抑制耐药质粒接合转移中的应用。

背景内容

抗生素的滥用导致耐药性问题愈演愈烈，不同的耐药基因及其变体接连不断地出现，严重影响人类生活以及畜禽养殖的各个方面。而新型抗生素研发的长周期，高成本以及低效益，促使我们从不同的角度思考解决抗生素耐药性的可行之策。接合转移是一种细菌的适应性行为，通过直接的接触细菌之间可以共享遗传物质，运输效应蛋白，并释放毒素。它随着细菌进化的发生而发生，并为细菌种群的扩大和基因库的更新提供了额外的机会。接合转移事件的大量发生加重了抗生素耐药性引起的世界公共卫生危机，尤其是在革兰阴性细菌感染中。因此，亟须研发有效的策略来应对细菌耐药性的不断传播。质粒消除和抗质粒措施，如接合转移抑制剂的研发，可以降低抗生素耐药基因(ARGs)的流行率，保持细菌对抗生素的敏感性，从而为防止耐药性的传播提供了一种独特的方法。近年来，氨基香豆素类、喹诺酮类、吖啶类染料、表面活性烷基硫酸盐、洗涤剂等已被报道为潜在的质粒消除剂。然而，目前还没有真正的接合转移抑制剂被批准用于临床，可能原因包括毒性较大、生物利用度差等。

天然植物作为丰富的资源宝库，为治疗各种疾病提供了很多的生物活性化合物。以往的研究表明，一些植物来源的不饱和脂肪酸可以通过直接相互作用诱导耐药质粒的丢失或四型分泌系统(T4SS)的抑制。因此，探索天然植物领域寻找安全有效的接合转移抑制剂是有希望的。天然黄酮类化合物是一类次生植物代谢物，广泛存在于水果、蔬菜、花、茶和蜂蜜中。黄酮类化合物的制剂具有抑制癌细胞增殖和刺激免疫功能等良好的性能，已被临床应用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎、肿瘤和心血管疾病。例如，奎宁和青蒿素抗击疟疾等天然产物已进入抗感染领域，并在抗真菌、抗病毒和抗菌活性方面取得了一些进展。因此，有必要从不同的角度探索天然黄酮类化合物潜在的化学多样性，为全新的接合转移抑制剂的开发提供新的思路。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了天然黄酮类化合物在制备细菌感染性疾病药物和/或抑制耐药质粒接合转移的药物中的应用。

本发明发现黄酮类化合物可以显著抑制耐药质粒的接合转移以对抗日益严重的多重耐药菌感染。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了黄酮类化合物在制备细菌感染性疾病药物和/或抑制耐药质粒接合转移的药物中的应用。

本发明内容还包括黄酮类化合物在制备具有生物体内免疫调节活性产品或药物中的应用。其中，所述生物指畜禽。

其中，所述黄酮类化合物包括木犀草素、蔓荆子黄素、野鸢尾黄素、葛根素、柳穿鱼黄素、红景天素、高丽槐素、香叶木素、石吊兰素、新补骨脂异黄酮或野黄芩素中的一种或几种。

其中，所述细菌感染性疾病药物和/或抑制耐药质粒接合转移的药物为单组分或复方制剂。

其中，所述细菌为革兰氏阴性菌。

其中，所述耐药质粒包括耐受抗生素的质粒。

其中，所述抗生素包括氨苄西林，多粘菌素，美罗培南或替加环素中的一种或几种。

其中，所述耐药质粒包括多药耐药RP4-7质粒、bla_NDM-1阳性质粒、tet(X4)阳性质粒或mcr-1阳性质粒。

其中，所述细菌感染性疾病的药物或接合转移抑制剂的剂型为片剂、胶囊、缓释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型、冻干粉针剂型。