[发明专利]一种酮基布洛芬通式化合物的三步制备方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种酮基布洛芬通式化合物的三步制备方法。由制备得到的式Ⅳ化合物经脱氨基、脱酯基、酸性水解三步反应制备得到，其中，位于胺基的邻位或者对位，R₁为‑CONR₄R₅、‑COX₁、‑COOR₂或‑CN，R₂、R₃、R₄、R₅相同或不相同地为H或C₁‑C₆的烷基，X₁为F、Cl、Br或I。该反应适用于工业化生产。

技术领域

本申请是申请号为201810970369.3、申请日为2018.08.24的中国发明专利《一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用》的分案申请，本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种酮基布洛芬通式化合物的三步制备方法。

背景技术

酮基布洛芬(Ketoprofen)，别名“酮洛芬”，最早在1973年上市于法国，而后在80年代正式进入中国，现在已研发出口服片剂、贴片、膜片等多种剂型，并在国内外得到了广泛的应用。该药物为非甾体类消炎镇痛药，具有抗炎、解热、镇痛的作用，主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎及痛风等。其镇痛作用优于同类药物且维持时间长。其毒副作用小，不良反应一般为肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣。

酮基布洛芬的化学名称为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，结构式如下：

在现有技术中，主要有如下4种常用的制备酮基布洛芬的方法：

1.以3-甲基苯甲酸为原料经6步反应制备酮基布洛芬

在欧洲专利申请EP0209905(申请人：NIPPON PETROCHEMICALS COMPANY，LIMITED，申请日：1986年07月24日)中公开了一种以3-甲基苯甲酸为原料经6步反应制备酮基布洛芬的方法：

该方法存在下述缺点：

(1)该方法步骤3为(3-(甲基)苯基)(苯基)甲酮在溴单质的作用下，甲基上的一个氢被一个溴所取代，制备得到(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮。然而在实际的操作过程中，该步骤往往伴随着诸多的副反应，使得最终得到的产物中同时含有(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮、(3-(二溴甲基)苯基)(苯基)甲酮和(3-(三溴甲基)苯基)(苯基)甲酮，且较难纯化；

(2)该方法步骤4所用到反应试剂KCN为剧毒化合物；

(3)该方法步骤5所用到MeI为剧毒化合物；

(4)该方法步骤5的反应物2-(3-苯甲酰基苯基)乙腈的-CN邻位C上的两个氢都有可能被甲基取代，因此该反应最终得到的反应产物中同时含有2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈和2-甲基-2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈，且较难纯化。

2.以2-(3-苯甲酰基苯基)乙酸新戊酸酐为原料经5步反应制备酮基布洛芬

在法国专利申请FR2659968(申请人：CENTRE NAT RECH SCIENT，申请日：1990年03月21日)中公开了一种以2-(3-苯甲酰基苯基)乙酸新戊酸酐为原料经5步反应制备酮基布洛芬的方法：

该方法存在下述缺点：

(1)该方法步骤2和步骤3需要在-40℃的环境下进行，反应条件苛刻；

(2)该方法步骤4所用到MeI为剧毒化合物。

3.以1-溴-3-乙烯基苯为原料经5步反应制备酮基布洛芬