[发明专利]一种LSD1抑制剂作为抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明公布了LSD1抑制剂及在抗肿瘤药物中的应用。本发明发现式I所示结构化合物具有显著的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制作用，为寻找基于组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1靶点的抗肿瘤药物开辟了一条新途径。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物医药领域，目的在于提供一类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

表观遗传与遗传错误协作通过改变基因活性而不改变DNA序列的方式促进癌症的发展和进展，DNA和与DNA相关的蛋白质修饰调控已经成为一个热门的研究领域，参与这些过程的酶也被认为是药物研发的热门靶点，组蛋白是其中之一。组蛋白尾部受到多种翻译后修饰的影响，例如：磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化，其中乙酰化和甲基化在基因表达的调节中起着重要的作用，并且在癌症中经常失调。

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1可以特异性地去除组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和第9位赖氨酸(H3K9)的单、二甲基化，H3K4的甲基化通常与基因激活有关，H3K9的甲基化与转录抑制有关，相关过程与肿瘤的发生和发展密切相关。

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1是一个高度保守的蛋白，存在于许多有机生命体中，具有三个主要结构域：利于蛋白质稳定的N-末端SWIRM结构域(小ɑ-螺旋结构域)、C末端的胺氧化酶结构域(AOL)和中心突出的TOWER结构域。TOWER结构域将AOL分为两个子结构域，即FAD结合区和底物结合区。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1的活性中心，位于FAD和底物结合区域之间交叉点处的AOL结构域的中间。

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1在多种肿瘤中过表达，包括横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、神经母瘤细胞、淋巴癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、食管癌或急、慢性白血病等，因此它是抗肿瘤药物的重要靶点。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1的抑制可能是表观遗传沉默的肿瘤抑制基因重新表达的有效策略，能够抑制肿瘤的生长和转移。因此设计并研发选择性强、高效、低毒的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂是治疗癌症的新途径。

目前已经报道了几种组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂，但它们的选择性差，对酶的抑制活性低，因此进一步研发高效，高选择性的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂仍然是一个有前景的目标。

发明内容

本发明目的在于提供一类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用，同时为LSD1抑制剂药物设计提供指导。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

本发明所述的式I所示的LSD1抑制剂：

本发明所述的式I所示的化合物已在ZINC20化合物库(https://zinc20.docking.org/)中报道，为现有已知化合物。

本发明提供式I所示的LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在制备组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂药物中的应用。

本发明提供式I所示的LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤生长的药物中的应用。

本发明提供式I所示的LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤转移的药物中的应用。

本发明提供式I所示的LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤侵袭的药物中的应用。

本发明所述肿瘤包括横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、神经母瘤细胞、淋巴癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、食管癌或急、慢性白血病。

本发明所述药学上可接受的盐可以为这些化合物的常见盐，例如包括但不限于醋酸盐、硫酸盐、盐酸盐、草酸盐或磷酸盐。