[发明专利]用于前列腺癌特异性荧光探针的化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明属于生物技术及医药制备领域，公开了一种前列腺癌特异性荧光探针及其制备方法和应用。探针通过创新的将PSMA靶向基团PSMA‑12与人血清白蛋白共价结合，再与近红外荧光基团IRDye800CW进行偶联得到，通过实验证明，其对PSMA阳性细胞有特异性结合的能力，并且表现出了较好的亲和力。进一步动物模型实验证实了该探针与人前列腺癌小鼠移植瘤同样能够特异性结合，能够在很短的时间内在肿瘤内聚集出现荧光显影且具有优良的T/N值。在安全性方面，该探针能迅速地从不表达PSMA的正常组织中清除，对小鼠的肝肾功能没有损害，对小鼠的体重等一般情况没有影响，多方面证明该探针具有良好的安全性。是一种潜在的可以应用于临床前列腺手术中的药物，有进一步向临床转化的价值。

技术领域

本发明属于生物技术及医药制备领域，具体涉及一种可用于前列腺癌特异性荧光探针的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

淋巴结转移是前列腺癌患者预后不良和死亡的主要因素。在对早期前列腺癌患者施行根治性手术时同时需要清扫出足够多的淋巴结，术后才能进行准确的分期，从而早期而正确的进行术后辅助治疗。目前临床工作中是应用计算机断层扫描和磁共振成像来评估是否有术前淋巴结转移，其方法是通过淋巴结直径和形态间接评估淋巴结是否受到侵犯。但是正常淋巴结的大小变异差别很大，这样的评判标准很可能使正常的淋巴结与癌性转移性淋巴结相混淆，所以影像学中使用直径作为良恶性标准的诊断准确性较差，断层扫描和磁共振成像的灵敏度低于40％。因此，术前影像学检查在术前对是否有淋巴结转移侵犯都不能给出确定的诊断依据，而且即便术前提示有淋巴结肿大可能恶性的情况，将这些术前的影像证据主观的应用到术中做为导航也是很困难的，在术中复杂的情况下寻找与脂肪组织形态无异的增大淋巴结难度较大，而且在手术中的发现并不是总能与术前影像相对应。

所以尽管当今影像学技术的迅速发展，前列腺癌术中加行常规模板式盆腔淋巴结清扫术仍然是判断中高危局限性前列腺癌患者是否有淋巴结转移的唯一金标准。但是仍然有研究证实即便是扩大淋巴结清扫也仍有10％左右的转移性淋巴结在扩大淋巴结清扫中被遗漏。并且，由于淋巴组织通常紧密地附着在大血管的周围，这样模板式的扩大盆腔淋巴结清扫术的范围带来的缺点是需要更多的手术分离，将导致更长的手术时间和更多术后并发症的出现例如血管损伤的风险，以及大面积分离切断正常的淋巴管路导致术后出现的淋巴漏以及淋巴囊肿。近红外荧光(NIR)染料具有设备操作简单和安全的特性，可以应用在荧光显影手术中。因此，近红外荧光显影技术作为一种新型的术中导航手段日益引起人们的关注，且以前列腺特异性膜抗原(PSMA)为靶点的特异性影像学和手术成为研究热点。

PSMA是前列腺癌生物标志物之一，前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种由750个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，首先在人前列腺癌细胞系LNCaP中被发现，在80％～90％不同临床分期的前列腺癌肿瘤细胞表面均有特异性高水平表达，并与临床分期成相关性，在正常的前列腺分泌性腺上皮细胞胞质内，PSMA以无活性的游离体的形式存在，当前列腺上皮细胞出现癌变时，原本胞质中游离的无酶活性PSMA转化为膜镶嵌糖蛋白PSMA，并发挥相应的酶活性。PSMA是目前公认的前列腺癌分子成像、治疗非常有前景的靶点。此外，PSMA不仅表达在前列腺癌细胞的细胞膜，还在肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、乳腺癌等其他实体瘤组织的新生血管内皮细胞上表达，而在正常血管内皮细胞中不表达，这就提示我们未来以PSMA作为靶标的特异性靶向诊疗在其他实体瘤中可能也有广泛的应用。