[发明专利]卡巴匹林钙的连续化生产方法

说明书

本发明属于兽药的制备技术领域，具体涉及一种卡巴匹林钙的连续化生产方法。本发明所述的卡巴匹林钙的连续化生产方法，包括以下步骤：配制阿司匹林悬浊液；配制硝酸钙悬浊液；在乙醇氨进料罐中加入乙醇和氨水，得到乙醇氨溶液；将阿司匹林悬浊液、硝酸钙悬浊液、乙醇氨溶液按照质量比，由管式反应器入口进料，并由管式反应器的螺旋推进杆混料，发生连续化合成反应，得到卡巴匹林钙悬浊液，降温，离心、干燥，得到卡巴匹林钙粗品，继续洗涤粗品，离心，采用沸腾床干燥器干燥，得到卡巴匹林钙。本发明提供的卡巴匹林钙的连续化生产方法，降低原料投入量，生产效率高，制备的卡巴匹林钙，纯度高，收率高，副产水杨酸的含量低。

技术领域

本发明属于兽药的制备技术领域，具体涉及一种卡巴匹林钙的连续化生产方法。

背景技术

卡巴匹林钙是由阿司匹林钙与尿素反应形成的络合物，由于该产品生物利用度高、副作用小和水溶性好，疗效类同阿司匹林，因而得到广泛重视，是目前我国相关部门唯一批准的用于畜禽口服的解热镇痛药物。动物口服卡巴匹林钙后，迅速吸收，在体内降解为水杨酸，抑制环加氧酶和花生四烯酸合成前列腺素，从而发挥解热镇痛和抗炎作用。现已经批准卡巴匹林钙用于猪、鸡、牛、兔等食品动物（水生动物除外)。

与食品和其他化工行业不同，制药工业生产过程一般为间歇生产，传统卡巴匹林钙的生产采用间歇滴定法进行制备，该方法存在生产效率低下，产品质量差和反应时间长等问题。近期研究表明，在产量、缩小生产时间、可控性、结果重现性、经济效益和设备的占地面积等方面，连续生产比间歇生产有更大的优势。

目前，卡巴匹林钙的合成方法较多，比如CN109134315A公开的制备方法主要是将阿司匹林、尿素加入乙醇中，搅拌反应，然后加入钙盐，再升温继续搅拌反应，得到的反应液静置养晶，后处理得到卡巴匹林钙，或者CN114773232A公开的制备方法主要是将阿司匹林溶解在甲醇或乙醇中，滴加氨水，调节pH，加入四水合硝酸钙，然后再向其中加入尿素，反应得到卡巴匹林钙，或者CN102382013A公开的制备方法主要是将阿司匹林、尿素加入水中溶解，向溶液中加入碳酸钙，反应完后，向滤液中加入甲醇，过滤得卡巴匹林钙。以上专利均是通过在原料中不使用醚类溶剂2-甲氧基乙醇、乙醇和丙醇的混合溶剂，或不使用氨，避免上述原料带来的爆炸性危险问题，解决分离回收难度大，反应终点难控制的问题。

比如CN114315574A公开的制备方法主要是将阿司匹林、氯化钙、混合溶剂、尿素依次混合，然后加入三乙胺，反应处理后得到产物卡巴匹林钙，采用DCS控制反应釜、三乙胺的加入，解决反应异常的问题，并解决在原料中不使用氨气、液氨或氨水带来的三废问题。比如CN102924335A公开的制备方法主要是将阿司匹林、硝酸钙、尿素分散于乙醇中，搅拌条件下加入氨水，解决的是采用氨气带来的反应终点不易控制的问题。CN115572227A公开的制备方法主要是将阿司匹林、氧化钙或/和氢氧化钙、尿素在甲醇、乙醇和/或异丙醇中反应，得到卡巴匹林钙。CN107344919A中将阿司匹林、尿素加入到醇，升温使其溶解，作为液体A，将钙源溶解到纯化水中，作为液体B，高温滴加液体B至液体A中，反应5h，降温析晶，这时有大量晶体析出，离心，烘干即得卡巴匹林。

以上现有的阿司匹林钙的制备，主要是对阿司匹林钙的产品收率和产品纯度上进行改进，再就是卡巴匹林钙的合成进入到实际生产中，主要是针对投产带来的环境、安全问题、产品质量问题的改进。但是现有的阿司匹林钙都有一个共同点，均是采用反应釜进行混合或者滴加的方式的间歇性生产，间歇性生产在实际应用中带来产率低，收益低，中和过程不均匀，水杨酸和尿素含量不稳定，溶剂难以回收利用，后处理困难，副产水杨酸产量高等问题。但实际生产更注重对产量以及效益的提升，因此连续化生产是提高质量和效率的直接途径。比如CN112321459A与CN112979503A公开的两种卡巴匹林钙的制备方法，均是滴加乙醇氨的间歇式生产工艺，生产效率较低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的间歇性生产带来的问题，提供一种卡巴匹林钙的连续化生产方法，降低原料投入量，生产效率高，制备的卡巴匹林钙、纯度高，收率高，副产水杨酸的含量低。