[发明专利]一种富马酸二甲酯肠溶片以及肠溶胶囊

说明书

本发明提供了一种富马酸二甲酯肠溶片，由内至外依次包括富马酸二甲酯素片、隔离层和肠溶层，用于所述隔离层的包衣材料为羟丙纤维素、甲基丙烯酸‑甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1、滑石粉、柠檬酸三乙酯以5～8:2～4:0.5～1.5:0.5～1.5的质量比形成的混合物，其中，羟丙纤维素的重均分子量低于100000Da。本发明还提供了一种富马酸二甲酯肠溶胶囊。本发明采用特定的隔离层包衣材料，能够实现低温下的包衣工序，因而能够有效抑制富马酸二甲酯的升华，降低原料损耗，提高生产过程的安全性和可控性。本发明提供的富马酸二甲酯肠溶片和肠溶胶囊处方组成简单，无需昂贵辅料和试剂，制备工艺简便，适合工业化规模生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种富马酸二甲酯肠溶片，还涉及一种富马酸二甲酯肠溶胶囊。

背景技术

富马酸二甲酯，英文名称为Dimethyl Fumarate，化学名称为(E)-2-丁烯二酸二甲酯，CAS编号：624-49-7，分子式为C₆H₈O₄，分子量为144.13，化学结构式如下：

富马酸二甲酯原料为粉末结晶，熔点为103-104℃，沸点为193℃，相对密度为1.37，溶于乙酸乙酯、氯仿、丙酮和醇类，微溶于乙醚，不溶于水，具有高效、低毒、广谱抗菌、易升华、对人体直接接触后产生明显的过敏性等特点。最早于1994年在德国批准用于治疗银屑病，根据其治疗银屑病的循证医学指南报告，富马酸二甲酯有较好的长期安全性。2013年3月，FDA批准富马酸二甲酯用于治疗复发型MS患者，包括临床孤立的综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。2014年1月，富马酸二甲酯获欧洲EMA批准上市，规格为120mg、240mg，剂型为缓释胶囊。

富马酸二甲酯治疗MS的作用机制可能是其具有核转录因子-κB(NF-κB)活化抑制剂活性，能激活人体内的预防神经细胞损伤和炎症发生的抗氧化Nrf2-ARE通道，抵抗活性氧对细胞的损害，从而减少脱髓鞘的氧化应激反应。富马酸二甲酯在人体循环前迅即被酶水解并转化为富马酸单甲酯(MMF)，富马酸二甲酯的主要代谢产物为富马酸、柠檬酸、MMF，主要消除途径是二氧化碳。MMF的末端T1/2约为1h，一般消除期为24h，在给予更多剂量的富马酸二甲酯后并未见MMF在体内蓄积。

富马酸二甲酯主要吸收部位为肠道，但该化合物具有较强的胃肠道反应，最常见的不良反应为腹泻、胃痛和胀气，严重影响患者的适应性，甚至有患者难以忍受而出现中断治疗。因此，将富马酸二甲酯临床剂型设计为一种多颗粒给药系统，可以降低其释放和吸收受食物的影响，药时曲线更平稳，重现性更好，同时减少胃肠道的局部刺激，减轻不良反应和用药风险，提高药物的稳定性。但富马酸二甲酯原料具有易升华性，同时对人体具有致敏性，因此，现有的制备工艺常采用隔离系统并且过量投料才能保障产品的含量准确性和人员的安全性，由此导致产品生产成本高，产品质量控制困难。

发明内容

为弥补现有技术中存在的不足，本发明的一个目的是提供一种富马酸二甲酯肠溶片，通过采用特定的隔离层包衣材料进行包衣，能够有效克服富马酸二甲酯易升华、原料消耗量大、工艺可控性和安全性差等缺点，继而提高生产效率并降低生产成本。

本发明的另一目的是提供一种富马酸二甲酯肠溶胶囊。

本发明的第一个方面提供了一种富马酸二甲酯肠溶片，由内至外依次包括富马酸二甲酯素片、隔离层和肠溶层，其中，用于所述隔离层的包衣材料为羟丙纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1、滑石粉、柠檬酸三乙酯以5～8:2～4:0.5～1.5:0.5～1.5的质量比形成的混合物，其中，所述羟丙纤维素的重均分子量低于100000Da。