[发明专利]一种KRAS G12C抑制剂及其应用

说明书

本发明提供了一种式I所示的KRAS G12C抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。本发明还提供了含有化合物I的药物组合物，以及化合物I及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种作为KRAS G12C抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，以及作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂在预防或治疗相关性疾病中的用途。

背景技术

RAS是最为熟知的癌基因之一。在人类中，三种RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)编码四种高度同源的RAS蛋白(HRAS、KRAS-4A、KRAS-4B和NRAS)。RAS蛋白是小GTP酶，它们作为二元分子开关发挥作用，参与细胞外生长和分化信号传导的转导。

MAPK/ERK信号通路将细胞外刺激传递至细胞核，从而调节包括细胞增殖、分化和凋亡在内的多种细胞响应。KRAS蛋白是MAPK/ERK信号通路的起始因子，并且发挥负责诱导细胞分裂的开关的作用。KRAS 蛋白有“失活”和“激活”两种状态。KRAS与鸟甘三磷酸（GTP）结合时处于激活状态，随后 GTP 酶激活蛋白（GAP）可以将与 KRAS 结合的GTP 水解为 GDP促使 KRAS 处于失活状态。KRAS功能突变增益表现出GTP结合度增加和将GTP转化为GDP的能力下降，结果是MAPK/ERK信号增加，促进癌细胞生长。

KRAS突变种类多，分布范围广。在KRAS第12位的密码子突变中，主要有KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12D。其中，KRAS突变中约有44%为KRAS G12C，非小细胞肺癌在KRAS G12C突变中最常见，约占14%，其次是大肠癌，占3%-4%；胰腺癌占2%。

目前获批上市的KRAS G12C抑制剂仅安进公司开发的Sotorasib和Mirati公司开发的Adagrasib。同时，仍有多个KRAS G12C抑制剂尚处于临床前或临床研究，如授权公告号为CN112876471B的中国发明专利实施例19公开了具有如下结构式的KRAS G12C抑制剂。

鉴于庞大的临床需求，仍需要继续研究开发更加有效的KRAS G12C抑制剂。

发明内容

经过不断深入研究，本发明提供了一种全新的KRAS G12C抑制剂化合物及其在制备预防或治疗与KRAS G12C突变蛋白抑制剂相关疾病药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，

在一些实施方式中，所述立体异构体具有式I-1所示结构，

本发明还提供了一种药物组合物，包括化合物I或I-1、其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体。所述载体，包括本领域中常规的辅料成分，例如、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂等。

所述药物组合物可以制备成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、混悬液、颗粒剂、粉剂、微粒剂、丸剂、微型片剂、速溶膜剂、鼻喷雾剂、透皮贴剂、注射剂或各种缓控释制剂等。所述药物组合物可以经口服、经粘膜、经直肠或肠胃外（包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内）给药，优选以口服给药。给药剂量可根据患者的年龄、性别和疾病类型进行适当调整。

对于口服给药，所述药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或溶液等形式。所述药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制得。例如，所述药物组合物可以包含约0.1至1000mg，优选约0.25至250mg，且更优选约0.5至100mg范围内量的活性成分的片剂或胶囊提供。用于人类或其它哺乳动物的适合日剂量可根据患者的病况及其它因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。