[发明专利]靶标打分函数优化方法及系统

说明书

本发明涉及一种靶标打分函数优化方法，包括：a.选择相应的有机小分子类型及其数量，进行混合溶剂分子动力学模拟；b.根据混合溶剂分子动力学模拟结果，构建对应靶标的靶标‑配体复合物结构与结合自由能数据库；c.使用构建好的数据库对打分函数的权重进行训练，为靶标结合口袋附近的原子分配不同的权重。本发明还涉及一种靶标打分函数优化系统。本发明充分考虑了靶标的个体特征，提升了分子对接的筛选性能。

技术领域

本发明涉及分子动力学领域，尤其涉及一种靶标打分函数优化方法及系统。

背景技术

药物(包括小分子药物和多肽、抗体、蛋白等大分子药物)与靶标的亲和力预测在药物筛选中具有重要作用。分子对接是一项重要的药物虚拟筛选技术，分为构象搜索和构象评价两部分。首先用构象生成算法产生一系列配体构象，然后用打分函数计算该化合物的构象和受体的结合自由能，最后根据结合自由能排序挑选出潜在的活性分子，或者预测活性分子与靶标之间的结合构象。

除了近年来兴起的基于机器学习的打分函数，传统的打分函数分为三类：分别是基于物理、基于经验、基于统计的打分函数。基于物理的打分函数是基于力场的，所以力场的势能函数和参数决定了预测值的大小。预测机制是累加受体-配体各原子对之间的范德华作用和静电作用，溶剂化效应和配体的扭转能。基于物理的打分函数有DOCK、AutoDock4等。基于经验的打分函数通过累加一些重要的能量因子来计算结合自由能，比如氢键、疏水效应、立体冲突等。在构建基于经验的打分函数时，需要用到活性已知的训练库通过线性回归优化各个能量项的参数。代表方法有X-Score、AutoDock Vina、vinardo。基于统计的打分函数认为在大量的受体-配体复合物中，各原子对出现的频率和两个原子之间的相互作用有关，由此将原子对的出现频率转化为依赖于距离的平均力势，在预测时累加受体-配体各原子对的势能即可得到结合自由能预测值。上述三类传统打分函数虽然原理不同。但是具体组成都是各权重与对应项乘积之和，代表了该打分函数所理解的药物-靶标相互作用的普遍规律。

分子动力学模拟(molecular dynamics simulation，MDS)是一个使用经典分子力学的计算框架，分子力学将原子看作一个遵循牛顿运动定律的实心圆球。随着时间变化，原子的受力情况和空间坐标随之变化，由此完成整个系统的模拟。分子力学中含有一系列基于分子拓扑结构去近似分子势能面的参数，被称为力场。力场由描述分子内或者分子间的相互作用项组成，描述分子内的相互作用项包括邻近原子间的成键相互作用(例如化学键、键角、二面角等)和分子内的非成键作用(例如库仑力、范德华力等)，描述分子间的相互作用项由发生在不同分子间的非键相互作用组成。系统的总体势能是这些能量项的总和。力场根据原子周围环境(例如处于烷基、醚或者酯等不同化学环境的碳原子)将原子划分为不同类型，每种原子类型有对应的力场参数，这样就可以用少量参数描述化学空间中的绝大多数分子。相比于经典的蛋白质-水溶液分子动力学模拟，混合溶剂分子动力学模拟的溶剂环境是含有多种有机溶剂(探针)的水溶液。模拟结束后，使用格点去统计探针在蛋白表面的出现次数，可以通过数值最高的格点探测到蛋白的结合位点，也可以使用上述格点的数值和逆玻尔兹曼分布公式(公式1)对靶标-探针的结合自由能数值进行计算，该公式的物理意义是将原子从溶剂移动到网格点i的自由能变化的量度。其中：N_i是探针在格点i出现的实际频率；N₀是若无与蛋白的相互作用，探针在格点i的期望出现频率；R是气体常数；T表示绝对温度。

ΔG_i＝-RT ln(N_i/N₀)                         公式1

现有打分函数的训练库，即靶标-配体复合物结构与亲和力数据集都来自湿实验，且打分函数的参数在应用于不同靶标时，参数是恒定不变的。