[发明专利]一种自组装多药联合载药纳米颗粒及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种自组装多药联合载药纳米颗粒，其特征在于：所述多药联合载药纳米颗粒由两亲性化合物自组装而成，至少两种抗肿瘤药物被包封在纳米胶束内部；所述两亲性化合物的结构式如式a所示：

其中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈选自-H和中的任意一种，n为1-8之间的整数。

2.根据权利要求1所述的自组装多药联合载药纳米颗粒，其特征在于：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈中-H的数目为4-8，的数目为0-4。

3.权利要求1所述的两亲性化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将所述的化合物1和化合物2溶于THF/H₂O混合溶液中，加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠后，在氮气保护下30℃-70℃反应2h-6h，反应结束后抽干溶剂，加入二氯甲烷并用饱和氯化铵溶液萃取，有机相经MgSO₄干燥，过滤、浓缩后通过柱层析得到化合物3；

(2)将所述的化合物3溶于甲醇中，缓慢加入过量的乙二胺，20℃-40℃反应2天-4天，除去溶剂，粗产物通过透析纯化，冻干得到化合物4；

(3)将化合物5溶于DMF中，加入EDC/NHS，活化0.5h-2h后，加入所述化合物4，25℃-60℃反应1天-3天，除去溶剂，粗产物通过透析纯化，冻干得到目标化合物6；

上述方法的反应式如式i所示：

其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自-H和中的任意一种，n为1-8之间的整数。

4.根据权利要求3所述的两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中THF/H₂O的体积比为3-5:1，化合物1与化合物2的摩尔比为1-1.2:1，化合物2与五水硫酸铜的摩尔比为5-10:1，化合物2与抗坏血酸钠的摩尔比为2.5-5:1。

5.根据权利要求3所述的两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中乙二胺与化合物3的摩尔比为30-100:1。

6.根据权利要求3所述的两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中EDC与NHS的摩尔比为1-5:1，NHS与化合物5的摩尔比为2-10:1，化合物5与化合物4的摩尔比为1-4:1。

7.根据权利要求3所述的两亲性化合物的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

(1)将所述的化合物1和化合物2溶于THF/H₂O体积比为4:1的混合溶液中，加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠后，在氮气保护下60℃反应5h，反应结束后抽干溶剂，加入二氯甲烷并用饱和氯化铵溶液萃取，有机相经MgSO₄干燥，过滤、浓缩后通过柱层析得到化合物3；

(2)将所述的化合物3溶于甲醇中，缓慢加入过量的乙二胺，30℃反应2天，除去溶剂，粗产物通过透析纯化，冻干得到目标化合物4；

(3)将化合物5溶于DMF中，加入EDC/NHS，活化0.5h后，加入所述化合物4，30℃反应3天，除去溶剂，粗产物通过透析纯化，冻干得到目标化合物6。

8.权利要求1所述的自组装多药联合载药纳米颗粒，其特征在于：所述抗肿瘤药物为阿霉素和靶向药，所述靶向药为吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼中的任意一种或多种。