[发明专利]一种原卟啉二甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种原卟啉二甲酯的制备方法；将1.0质量份的氯化血红素、0.1～2.0质量份的还原铁粉和0.2～3质量份的硅酸四甲酯加入到4.0～40.0质量份的无水极性溶剂中，搅拌冷却至‑10～10℃后，通入无水HC1气体至饱和，封闭保温静置20～100hr。向溶液中搅拌加入10.0～100.0质量份的去离子水，静置使分层。有机层用去离子水洗至中性，加入1.0～5.0质量份的干燥剂脱水，滤除干燥剂后蒸除溶剂，得原卟啉二甲酯产物。与现有技术相比，本发明原料易得，制备工艺简单温和；创新点针对性强，工艺效果明显。

技术领域

本发明属于药学领域,具体涉及一种原卟啉二甲酯的制备方法。

背景技术

原卟啉二甲酯，又称原卟啉IV二甲酯(Protoporphyrin IX dimethyl ester)，是卟啉类药物及光敏剂的合成中间体，本身亦可作为肝脏机能改善剂，具有促进细胞组织呼吸，改善蛋白质和糖代谢，抗补体结合等作用，对四氯化碳所致的肝损伤具有明显的降酶和保肝作用，对治疗急慢性肝炎、肝硬变等具有显著疗效，可作为治疗病毒性肝炎的有效药物(中国药理学通报,1988，4(4)：233)。

原卟啉二甲酯可由氯化血红素合成而来，一般是用金属粉或金属盐在酸性条件下脱铁，然后在酸催化下与甲醇酯化生成原卟啉二甲酯(应用化学,2011,28:657)。由于氯化血红素分子结构侧链中含有烯基，很容易与甲酯化反应产生的水发生烯基水化副反应(Biochemical Journal,1956,63(1):87)，对制备产率产生较大影响。因此，抑制烯基水化副反应则成为改进原卟啉二甲酯制备工艺方法的核心问题。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提出一种原卟啉二甲酯的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发起提供了一种原卟啉二甲酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：

S1、氯化血红素、还原铁粉和硅酸四甲酯加入无水极性溶剂中，搅拌冷却，通入无水HC1气体至饱和，静置；

S2、加入去离子水，静置使分层；

S3、有机层用去离子水洗至中性，脱水，除溶剂，得原卟啉二甲酯产物。

本发明选用硅酸四甲酯代替甲醇，用以避免产生副产物水而引发水化副反应。此外，需要说明的是：由于氯化血红素侧链烯基受卟啉大芳环的活化，较松香树脂酸中的双键更容易发生副反应，而利用碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯进行甲酯化，需要超声条件【中国专利CN201810792131】或68～110℃回流高温条件【中国专利CN201610044747】等反应条件，属于容易引发副反应的反应条件。因此，其他一些本领域技术人员容易想到的甲酯化试剂并不适用于本发明。

作为本发明的一个实施方案，所述无水极性溶剂为氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈和二氧六环中的一种或几种。

作为本发明的一个实施方案，步骤S1中，氯化血红素、还原铁粉、硅酸四甲酯和无水极性溶剂的质量比为：1.0:(0.1～2.0):(0.2～3.0):(4.0～40.0)。举例如：1:0.1:0.2:4、1:0.1:0.2:8、1:0.1:0.2:40、1:0.1:3:4、1:0.1:3:40、1:2:0.2:4、1:2:0.2:40、1:2:3:4、1:2:3:40、1:0.3:0.5:10、1:1:2:20、1:1:1.5:20等。

作为本发明的一个实施方案，步骤S1中，搅拌冷却至-10～10℃。

作为本发明的一个实施方案，步骤S1中，所述静置是封闭保温静置20～100hr。

作为本发明的一个实施方案，步骤S2中，按氯化血红素:去离子水＝1:

(10.0～100.0)的质量比加入去离子水。