[发明专利]生物活性大分子药物的肠道粘附性抗酶解凝胶微囊口服递送系统

说明书

本发明涉及一种生物活性大分子药物的肠道粘附性抗酶解凝胶微囊口服递送系统，其包括：海藻酸钠载药凝胶微囊以及吸附在海藻酸钠载药凝胶微囊表面的接枝有消化酶抑制剂的壳聚糖；所述海藻酸钠载药凝胶微囊由海藻酸钠壁材，以及包埋海藻酸钠壁材内部的生物活性大分子药物构成。该口服递送系统能够抵抗胃酸及抵抗消化酶降解的效果，并具有肠道粘附性，可以在消化道内长时间保持蛋白酶活性。本发明还涉及一种生物活性大分子药物的肠道粘附性抗酶解凝胶微囊口服递送系统的制备方法，该制备方法制备过程中不引入有机溶剂，材料生物毒性低，产品安全可靠。

技术领域

本发明属于药剂学技术领域，涉及一种具有抗蛋白酶解效果及肠道粘附性的生物活性大分子药物的凝胶微囊口服递送系统及其制备方法。

背景技术

生物大分子药物已经成为创新药物重要组成成分，在一些关键疾病的治疗上具有起到越来越重要的作用。同时，生物大分子药物具有巨大的分子量和脆弱的结构，面对复杂的肠胃道环境和各种吸收阻碍，生物大分子很容易在肠胃道中被破坏。因此，生物大分子药物通过口服方式的利用度极低，而实现蛋白质药物的高效口服递送药物递送领域的“圣杯”。在降低生物大分子口服效果的原因中，一个重要的原因就是消化酶的降解。肠道内具有多种消化酶，可以与生物活性大分子药物的特定位点高效结合而破坏其结构，从而使其失去活性。因此，如何抵抗消化道内消化酶的降解是长期以一直想要解决但又没有解决的难题。

发明内容

本发明的目标之一在于针对现有技术存在的问题，提供一种生物活性大分子药物的肠道粘附性抗酶解凝胶微囊口服递送系统。该口服递送系统能够抵抗胃酸及抵抗消化酶降解的效果，并具有肠道粘附性，可以在消化道内长时间保持生物活性大分子药物的活性。

本发明的目标之二在于提供一种生物活性大分子药物的肠道粘附性抗酶解凝胶微囊口服递送系统的制备方法，该制备方法制备过程中不引入有机溶剂，材料生物毒性低，产品安全可靠。

为此，本发明第一方面提供了一种生物活性大分子药物的凝胶微囊口服递送系统，其包括：

海藻酸钠载药凝胶微囊以及吸附在海藻酸钠载药凝胶微囊表面的接枝有消化酶抑制剂的壳聚糖；

所述海藻酸钠载药凝胶微囊由海藻酸钠壁材，以及包埋海藻酸钠壁材内部的生物活性大分子药物构成。

根据本发明，所述海藻酸钠壁材由海藻酸钠溶液与金属离子交联而成；优选地，所述金属离子包括Ca²⁺和/或Zn²⁺。

在本发明的一些实施例中，所述消化酶抑制剂为具有抑制人体肠胃道蛋白酶的活性的物质；优选地，所述消化酶抑制剂包括抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂、糜蛋白酶抑素、胃蛋白酶抑制剂中的一种或几种。

在本发明的一些实施例中，所述生物活性大分子药物包括核酸、多肽、蛋白质；优选地，所述生物活性大分子药物包括GLP-1及其类似物、胰岛素、胰高血糖素、唾液素-4、鲑鱼降钙素、干扰素、各种抗体、胰蛋白酶、凝血酶、溶菌酶、过氧化氢酶、蛋白酶抑制剂和过氧化氢酶中的一种或几种。

根据本发明，所述接枝有消化酶抑制剂的壳聚糖是在多酚氧化酶的催化作用下，以酚类前体为交联媒介将消化酶抑制剂交联固定在壳聚糖上形成。

在本发明的一些实施例中，所述多酚氧化酶为能够通过分子氧氧化酚或多酚形成对应的醌的酶；进一步优选地，所述多酚氧化酶包括单酚单氧化酶(酪氨酸酶)、双酚氧化酶(儿茶酚氧化酶)和漆酶。

在本发明的一些实施例中，所述酚类前体为具有酚羟基的天然物质；优选地，所述酚类前体包括没食子酸甲酯、没食子酸、绿原酸、熊果苷、咖啡酸、对苯醌、邻苯二酚。

本发明第二方面提供了一种生物活性大分子药物的凝胶微囊口服递送系统的制备方法，其包括：