[发明专利]一锅法制备甲苯磺酸艾多沙班中间体的方法

说明书

本发明涉及一锅法制备甲苯磺酸艾多沙班中间体的方法，属于药物合成领域，是以2‑氨基‑5‑氯吡啶和草酰氯单甲酯为原料，加热反应1‑5小时，然后在反应液中直接加入碱、添加剂和化合物4，加热回流继续反应6‑18小时，加水过滤分离干燥，得到中间体，该工艺减少了试剂草酰氯单甲（乙）酯和有机溶剂的使用量，减轻了对操作者的影响和对环境的污染，而且，一锅法制备无需分离间产物，简化了操作过程。该中间体可用于制备甲苯磺酸艾多沙班。

技术领域

本发明涉及一种抗血栓药物甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，采用的是一锅法的制备的方法。

背景技术

甲苯磺酸艾多沙班片是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，活性成分甲苯磺酸艾多沙班，是一种选择性Xa因子抑制剂，在临床上用于治疗全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋骨折手术患者的静脉血栓栓塞症。甲苯磺酸艾多沙班的化学名称为：N-(5-氯-2-吡啶基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)甲酰基]-2-[[(4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰]氨基]环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物，结构式如下：

国际申请WO2007/032498A(CN103214414B，对比文件1)描述了光学活性二胺作为药物甲苯磺酸艾多沙班合成中的一个重要中间体(化合物5)的合成方法，由于叔胺中和草酸盐后反应体系变硬和固化，搅拌困难，容易造成收率下降。

针对上述的问题，WO 2010/104078(CN102348688B，对比文件2)提出新的物料添加顺序有效的解决了反应体系固化问题。

但是，还存在制备化合物10过程中使用的草酰氯单乙酯用量多，生产效率低、有机溶剂使用量大以及环境污染的问题需要克服。

发明内容

为了克服上述技术问题，本发明的目的在于提供一种一锅法制备甲苯磺酸艾多沙班中间体的方法，工艺简便，具有高的产品得率，适合工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明具体采用如下技术方案：

甲苯磺酸艾多沙班中间体(化合物5)，化学名：[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯：

上述中间体的合成工艺如下：

其中Boc表示叔丁氧羰基，R表示甲基或者乙基。

具体来说，上述反应式的反应过程如下：

步骤(a)、化合物1与化合物2在有机溶剂中，40℃至回流温度下，反应1-5小时，生成化合物3；

所述的有机溶剂为乙腈或者二氯甲烷；

化合物1与化合物2的摩尔比为1.0-1.2：1.0。

步骤(b)、化合物3不经分离，向反应液中直接添加碱、添加剂(草酸或乙酸)和化合物4，在58℃至回流温度，继续反应6-18小时，脱溶，加水过滤分离干燥，得到中间体(化合物5)。

所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺，化合物3与碱的摩尔配比为1.0：3.5-5.2。

化合物3与化合物4的摩尔配比为1.0-1.2：1.0。

本发明还公开了所得中间体(化合物5)用于制备甲苯磺酸艾多沙班(化合物6)的用途：