[发明专利]CFLAR的抑制剂在治疗ARID1A缺失型肿瘤中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及CFLAR的抑制剂在治疗ARID1A缺失型肿瘤中的应用。具体地，本发明提供了以下任意一种或多种基因的抑制剂在制备ARID1A缺失型癌症药物中的应用：CFLAR、PHIP、FTO和ADRB3。或者，本发明提供了ARID1A抑制剂与CFLAR、PHIP、FTO和ADRB3的抑制剂中一种或多种组合使用在制备癌症药物中的应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及CFLAR的抑制剂在治疗ARID1A缺失型肿瘤中的应用。

背景技术

合成致死（Synthetic lethality）理论由来已久，通俗来讲，指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年，美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡。1946年，西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死”概念，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。

合成致死对癌症研究有重要影响。合成致死率的概念为癌症治疗的发展开辟了一条新的途径，即在识别出癌症特异性突变后，靶向合成致死目标。随着越来越强大的工具和应用合成致死概念，药物靶点和遗传背景的确定无疑将是一种有效的治疗选择和患者的变革机会。许多研究人员已经预见到使用合成致命性基因筛查来识别药物组合和发现特定基因型癌症的特定弱点的巨大潜力。

ARID1A是人类癌症中最常见的突变基因之一，在多种肿瘤中发生突变或缺失，在卵巢透明细胞癌的突变率高达60%。前期研究显示，ARID1A可通过多种机制影响肿瘤的发生发展，如调控增强子活性、调节细胞周期和DNA损伤检查点、与p53相互作用调控p53下游靶基因表达、负调节TERT转录活性等。大多数ARID1A突变都是失活突变，也即其细胞是ARID1A缺陷型细胞，ARID1A缺陷与多种肿瘤类型突变负荷增加有关。

目前针对ARID1A缺陷型肿瘤还没有特异疗法。本发明所提供的治疗靶点对于ARID1A缺陷型肿瘤治疗的影响具有重要的临床意义。

发明内容

为筛选ARID1A缺失型肿瘤的治疗靶点，本发明利用CRISPR基因编辑技术针对性筛选ARID1A的合成致死基因，鉴定ARID1A合成致死靶点，为ARID1A缺陷型（ARID1A缺失型）肿瘤患者的治疗提供药物靶点。

具体地，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供了以下任意一种或多种基因的抑制剂在制备ARID1A缺失型癌症药物中的应用：CFLAR、PHIP、FTO和ADRB3。

另一方面，本发明提供了ARID1A抑制剂与以下一种或多种抑制剂组合使用在制备癌症药物中的应用：CFLAR的抑制剂、PHIP的抑制剂、FTO的抑制剂和ADRB3的抑制剂。

优选地，所述抑制剂（基因抑制剂）包括CRISPR技术、RNA干扰技术、反义寡核苷酸（ASO）技术、TALEN技术、ZFN技术、Cre-loxP 基因重组技术等基因编辑技术所使用的试剂。

在另一种具体实施例中，所述抑制剂还可以是对具体基因表达具有特异性抑制效果的化合物，具体包括竞争性抑制剂或非竞争性抑制剂，非限制性举例如：FTO的抑制剂有FB23-2、Rheic Acid、Dac51、FB23等。

优选地，本发明所述抑制剂是CRISPR技术中所使用的试剂。