[发明专利]一种地屈孕酮的合成方法

说明书

本发明提供了一种地屈孕酮的合成方法，其合成路径如下：其特征在于：化合物II与卟啉或二氢卟吩溶于四氢呋喃中，在高压汞灯的照射下进行反应得到化合物III。本发明与现有的合成工艺相比，收率高、成本低，以孕烯醇酮计算，总收率可达25％以上，最高可达30％以上，适用于工业化生产甾体药物地屈孕酮。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及一种地屈孕酮的合成方法。

背景技术

地屈孕酮，别名又称去氢孕酮、6-去氢逆孕酮、盐酸丙环定、盐酸哌啶立登；英文名为Dydrogesterone、9β,10α-Pregna-4,6-diene-3,20-dione；CAS号为152-62-5。它是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。地屈孕酮可用于治疗女性因内源性孕激素水平不足而引起的疾病，例如：体内黄体酮激素水平不足所致不孕症、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能性失调性子宫出血、经前期综合征等。

目前关于地屈孕酮的合成方法，现有技术中有不同的技术路线。例如，中国发明专利申请CN113666981A公开了一种地屈孕酮的合成方法包括以下步骤：将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮；将所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。

再例如，中国授权发明专利CN110818760B公开了一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，以易得的黄体酮为原料，通过羰基保护、溴代、脱溴、光化学开环反应、光化学闭环反应、脱保护、双键异构的步骤制得地屈孕酮，具有起始原料易得、各步骤均易实现、收率较高的优点，且操作简便、绿色环保，易于放大至工业生产。

但是，上述合成路线都需要以黄体酮为原料，限制了其在工业生产中的应用。基于以克孕烯醇酮为起始原料合成地屈孕酮成为另外一条可选择的路线。例如，中国发明专利申请CN112812146A公开了一种甾体药物地屈孕酮(CAS:152-62-5)的合成方法，该方法从孕烯醇酮出发，经烯丙位卤化、消除后得Pregna-5,7-dien-3-ol-20-one中间体；再经光照异构化得关键中间体9β,10α-Pregna-5,7-dien-3-ol-20-one；接着经Oppenauer氧化(沃氏氧化)得7-Dehydro-9β,10α-progesterone，最后在酸作用下发生烯烃移位异构化得最终产物6-Dehydro-9β,10α-progesterone(地屈孕酮原料药)。该方法步骤经济，共四步转化；原料廉价易得，整条工艺路线绿色安全，原料药质量高，纯度可达99.5％及以上。但是，该合成方法的总收率只有16.4％，限制了其在工业化生产中的应用。

虽然现有技术中报道了多种地屈孕酮的合成方法，但如何更高效的合成地屈孕酮，使其能够进行工业化生产，仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明提供了一种地屈孕酮的合成方法。为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：

本发明涉及一种地屈孕酮的合成方法，其合成路径如下：

R为H或CH₃-CO-；

其特征在于：化合物II与卟啉或二氢卟吩溶于四氢呋喃中，在高压汞灯的照射下进行反应得到化合物III。本发明通过在反应体系中加入卟啉或二氢卟吩，提高了化合物III的收率。