[发明专利]一种难溶性抗真菌类药物透皮制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种难溶性抗真菌类药物透皮制剂及其制备方法。所述的透皮制剂特征在于：包括一种深共熔溶剂和一种难溶性抗真菌类药物，更具体的，两性霉素B。该透皮制剂通过形成分子间氢键提高药物溶解度，可逆性扰乱角质层结构促进皮肤渗透性，增强抗真菌活性。局部涂抹给药直接作用于病灶，无肝脏首过效应和胃肠道不良反应，无明显皮肤刺激性，安全性良好，能够提高患者顺应性，且合成工艺简便，生产成本低，稳定性好，适用于局部皮肤给药治疗真菌感染。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种难溶性抗真菌类药物透皮制剂及其制备方法。

背景技术

真菌感染是临床上最常见的疾病之一，近年来皮肤和皮下真菌感染的发病率逐渐上升，严重影响人们健康。从临床致病情况看，真菌感染可分为表面型浅部真菌感染和侵入性深部真菌感染两大类，一般在患者被感染或免疫力低下时发病。目前临床上使用的抗真菌类药物主要包括：多烯类、咪唑类、三唑类、丙烯胺类、吗啉类、核酸抑制剂等，主要通过抑制真菌细胞膜合成、抑制真菌细胞壁成分、抑制真菌核酸合成、抑制真菌细胞新陈代谢等机制发挥抗真菌作用。但因多具有低效、高毒、抗菌谱窄、耐药性严重等缺点，限制了进一步应用。

两性霉素B在1965年被美国食品药品监督管理局批准为第一种抗真菌类药物，作为真菌治疗的黄金药物，一直使用至今。两性霉素B是BSCⅣ类药物，几乎不溶于水，属于多烯类抗真菌类药物，能够结合真菌细胞膜上的麦角固醇，形成微孔改变其通透性，使胞内小分子和离子外渗，膜内外浓度差增大，使大分子也可通过细胞膜外渗，从而导致细胞内成分不可逆丢失，正常代谢被打乱而致真菌死亡。两性霉素B的抗菌谱广、抗菌活性强，静脉滴注用于治疗深部真菌感染，口服仅用于肠道真菌感染，局部应用治疗皮肤、指甲及黏膜等表浅部真菌感染。但其众多的副反应限制了发展，目前也没有上市的两性霉素B经皮给药制剂，开发更加安全、高效、低毒的新型抗真菌类药物和新剂型成为当前真菌领域研究重点。

近几十年来，由于皮肤病发病率、靶向药物输送需求、患者依从性增加，以及口服药物输送市场停滞不前、注射给药不良反应大等问题，皮肤输送药物迅速增多。皮肤给药具有非侵入性、无痛、易于使用和终止、可避免首过代谢等优点，但皮肤作为人体重要保护屏障，最外层的角质层会阻碍药物的转运。药物的油水分配系数不适宜、分子质量大于500、熔点高于200℃等因素也会阻碍药物透过皮肤。渗透促进剂(PEs)，由于能促进药物有效吸收，且对皮肤刺激性小，成为克服角质层障碍、促进皮肤渗透性的首先选择。经过研究表明，某些深共熔溶剂(DEs)可以作为新型PEs，应用到皮肤给药中。

深共熔溶剂是由阴离子和阳离子按照一定的化学计量比、在一定条件下形成的液态混合物，熔点通常低于100℃。低挥发性、低易燃性和热稳定性、电化学稳定性以及良好的溶剂化能力，使其成为传统有机溶剂的绿色替代品。在透皮应用中，含有咪唑和铵等阳离子的一系列生物相容性好、生物可降解性高和无毒的DEs已被使用，它可以配制成溶剂、活性药物成分或表面活性剂以形成微乳液。DEs的合成方法简单，易于放大，包括直接酸碱中和、适宜溶液中的歧化或研磨或熔融的无溶剂歧化。本专利中使用的深共熔溶剂是由胆碱和香叶酸通过直接酸碱中和合成，胆碱是生物体中的常见成分，具有低毒、生物相容性好和可生物降解等优点；香叶酸作为植物提取物，也是公认安全并广泛应用的药物辅料。

本实验室姜毓鑫已公开的专利《一种肝素类药物口服制剂及其制备方法》(申请公布号：CN 114748416A)中，所使用的基于胆碱-香叶酸的深共熔溶剂主要用于口服制剂给药，以增强药物的肠道渗透性，提高口服生物利用度，未涉及到药物增溶、皮肤促渗及抗菌活性考察，与本专利给药方式、作用机制、适应症不同，无法完全应用。

发明内容

本发明的目的在于基于深共熔溶剂体系构建一种安全、稳定且易于制备的难溶性抗真菌类药物透皮制剂。本发明使用绿色安全的胆碱和香叶酸合成深共熔溶剂，将其与难溶性抗真菌类药物结合形成递药系统。该递药系统制备工艺简单，能够明显提高难溶性抗真菌类药物的溶解度，明显增强对皮肤的渗透性和抗真菌作用，对皮肤没有刺激性，生物相容性好。