[发明专利]丁酸作为亚硒酸钠抗结肠癌增敏剂的新用途

说明书

本发明提供一种丁酸作为亚硒酸钠抗结肠癌增敏剂的新用途。发现低浓度的亚硒酸钠和丁酸联合处理可诱导结肠癌细胞发生细胞凋亡，并具有协同效应；丁酸可以抑制亚硒酸钠诱导的谷氨酰胺代谢关键蛋白ASCT2和SLC7A11的上调，从而克服亚硒酸钠在结肠癌治疗中的抗性；本发明为研制以亚硒酸钠和丁酸为基础的抗结肠癌药物提供了科学依据，具有重大的应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及丁酸作为亚硒酸钠抗结肠癌增敏剂的新用途。

背景技术

丁酸是膳食纤维经肠道微生物代谢产生的短链脂肪酸，浓度可达到毫摩尔级。文献报道丁酸可预防结肠癌发生、抑制结肠癌肝转移，在体外丁酸可以抑制结肠癌细胞增殖并促进细胞凋亡。三丁酸甘油酯是丁酸的前体，含有三分子与甘油酯化的丁酸，可在小肠中释放，该药物可以口服给药，且耐受性良好，因此体内实验常选择三丁酸甘油酯。

硒是人体必需的微量营养素，亚硒酸钠是典型的无机形式的硒化合物，其具有较好的抗癌作用，可促氧化、诱导细胞自噬、抑制糖酵解、促进细胞发生凋亡和非凋亡性细胞死亡。除此之外，亚硒酸钠具有选择性细胞毒性，相同剂量的亚硒酸钠可使肿瘤中硒含量增加250倍，而正常组织中仅增加7倍。但由于其安全范围小，在临床中常作为肿瘤辅助治疗药物。亚硒酸钠的抗性机制研究较少，探究并克服亚硒酸钠肿瘤治疗抗性，使其在低浓度条件下也可发挥抗癌作用，将促进亚硒酸钠在癌症治疗中的应用。

谷氨酰胺是维持肿瘤生长的重要营养物质，大多数癌细胞依赖ASCT2（Systemalanine-serine-cysteine amino acid transporter-2）摄取谷氨酰胺。SLC7A11（SoluteCarrier Family 7 Member 11）可帮助细胞摄入胱氨酸同时排出谷氨酸，促进谷胱甘肽的合成，以维持细胞氧化还原状态。二者常在肿瘤细胞中高表达，且与肿瘤细胞死亡抗性有关。

发明内容

本发明第一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括亚硒酸钠和丁酸。在一个具体的实施例中，所述药物组合物中，亚硒酸钠和丁酸的摩尔比为（0.5-1.5）:（400-600），优选为（0.7-1.3）:（400-600）、（0.8-1.2）:（400-600）、（0.8-1.2）:500、（0.9-1.1）:500或1:500。

本发明的第二个方面提供一种药物组合物在制备治疗结肠癌的药物中的用途，所述的药物组合物包括亚硒酸钠和丁酸；在一个具体的实施例中，所述药物组合物中，亚硒酸钠和丁酸的摩尔比为（0.5-1.5）:（400-600），优选为（0.7-1.3）:（400-600）、（0.8-1.2）:（400-600）、（0.8-1.2）:500、（0.9-1.1）:500或1:500；在另外一个具体的实施例中，所述的癌症为结肠癌。

本发明第三个方面是提供丁酸作为亚硒酸钠抗癌增敏剂的新用途；在一个具体的实施例中，所述应用中，所述癌具体为结肠癌。

本发明第四个方面提供丁酸在制备用于增强亚硒酸钠抗癌功效的药物中的应用；进一步地，所述用于增强亚硒酸钠抗癌功效的药物具体为能够增加结肠癌细胞凋亡的药物。

本发明中所使用的亚硒酸钠（CAS:10102-18-8）和丁酸（CAS: 107-92-6）结构式见式（Ι）和（Ⅱ）；

附图说明

图1亚硒酸钠、三丁酸甘油酯、亚硒酸钠和三丁酸甘油酯联合处理对小鼠体重、肿瘤大小和最终肿瘤重量的影响。亚硒酸钠、三丁酸甘油酯、以及二者联合处理，对小鼠体重均没有明显影响。亚硒酸钠和三丁酸甘油酯单独处理对肿瘤生长没有明显的抑制作用，联合处理可显著降低肿瘤的大小。

图2亚硒酸钠和丁酸处理对结肠癌细胞HCT116存活率的影响。

图3 亚硒酸钠和异丁酸处理对结肠癌细胞HCT116存活率的影响。