[发明专利]用于原发性肝细胞癌蛋白质组分子分型诊断的特征蛋白及其应用

说明书

本发明涉及肿瘤分子分型预测技术领域，尤其涉及一种用于原发性肝细胞癌蛋白质组分子分型诊断的特征蛋白及其应用。具体来说，所述特征蛋白是从原发性肝细胞癌患者术前肿瘤组织蛋白质组表达谱中筛选得到的，分别为DCXR、EHHADH、ALDH4A1、ABAT、ALDH6A1、ALDH7A1、SULT2A1、SORD和ACSM2B。利用该9个蛋白的表达量建立的诊断系统可用于预测HCC患者的蛋白质组亚型（SI，SII，SIII）。

技术领域

本发明涉及肿瘤分子分型预测技术领域，尤其涉及一种用于原发性肝细胞癌蛋白质组分子分型诊断的特征蛋白及其应用，所述特征蛋白为DCXR、EHHADH、ALDH4A1、ABAT、ALDH6A1、ALDH7A1、SULT2A1、SORD和ACSM2B。利用该9个蛋白表达量建立的诊断系统可用于预测HCC患者的蛋白质组亚型（SI，SII，SIII）。

背景技术

HCC占所有肝脏肿瘤病理类型70%-90%，是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第四大原因^[1]。同时，也是全球男性第六大常见的恶性肿瘤^[2]。2020年全球新增肝癌病例约906000例，死亡人数830000人，其中HCC占据了所有肝癌病例的75%-85%^[3]。手术切除是治疗早期HCC的一种有效方法，但大多数HCC患者被诊断为晚期，且用于治疗晚期癌症的系统性抗肿瘤疗法对HCC也表现不佳，反应率相对较低。同时，由于HCC异质性较高，即便处于同一临床分期的患者其预后也具有较大差异，这使得HCC的临床治疗极为困难。因此，对HCC患者进行更为精准的分期并进行个性化治疗是改善HCC临床结局的关键。

虽然目前也有很多研究从HCC的突变谱及基因表达层面进行了分子分型研究，并为HCC的精准分型、预后判断、个性化治疗和疗效监测提供了新的见解，但由于基因表达改变并不会直接影响到生物功能网，特别是蛋白质的重要翻译后修饰不能从基因组和转录组数据中得知，同时由于其分型方法依赖于较多的基因信息，进一步限制了其方法的稳定性和临床意义，目前尚未成功大范围推广使用。

蛋白质是生物功能的执行者，代表了复杂疾病的真实世界，针对蛋白质的异常改变，目前已经开发出了多种靶向治疗方法，有效改善了患者预后。因此，基于蛋白质水平的分型研究更接近患者的临床表型，更有利于推进精准医疗的发展。现有的HCC蛋白质组分子分型均为单中心单队列研究，由于存在地域文化经济和医疗水平差异，因此其研究结果均存在一定程度的偏倚，不具有普适性，在真实世界研究中不具有代表性。因此，本领域仍然亟需更为简单，普适性更高，更接近临床表型，准确度、灵敏度和特异性更高的方法及产品。

发明内容

为解决以上问题，本发明旨在整合多中心多队列研究的HCC蛋白质组分子分型并提供一种用于原发性肝细胞癌蛋白质组分子分型诊断的特征蛋白及其应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

（1）整合并验证多中心HCC蛋白质组分子分型

不同研究中心的样本收集存在严重地区偏倚，因此已有的研究结果不能完全反映真实世界下HCC患者的蛋白质组改变，而多中心多队列的研究能够确保搜集的材料更具备象征性，提升试验依据的丰富性和可信性。因此，本发明独立收集了152例HCC患者的临床资料及术前肿瘤和其配对癌旁组织，并进行了数据非依赖采集（Data IndependentAcquisition，DIA）和蛋白质组分析，结合多个队列的HCC蛋白质组数据，进行了HCC分子分型的多中心整合和验证，SI，SII和SIII三个HCC蛋白质组亚型特征描述如下：

1）3种蛋白质组亚型的患者在总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）方面存在显著差异（似然比检验，P0.05，HR（95%CI）SI vs SII，1.35（0.79-2.29）；SI vs SIII，2.27（1.34-3.86）；SII vs SIII，1.67（1.03-2.69））；其中SI亚型的患者预后最好，而SIII亚型的患者预后最差。