[发明专利]3-(4-嘧啶)-1H-吲哚类化合物的合成方法

说明书

本发明属于吲哚类化合物技术领域，具体涉及3‑(4‑嘧啶)‑1H‑吲哚类化合物的合成方法。包括以下步骤：将吲哚和2,4‑二氯嘧啶投入反应容器中，加入Lewis酸催化剂，加入溶剂，升温反应；其中：所述Lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比为1:(0.2‑8.5)的混合物。所述吲哚为5‑氟吲哚、5‑甲氧基吲哚、5‑硝基吲哚中的一种。所述溶剂为六氟异丙醇、1,2‑二氯乙烷、2,2,2‑三氟乙醇、乙二醇二甲醚中的一种或两种。通过对催化剂种类、底物反应位点、反应溶剂种类、反应温度、反应时长等条件的控制，得到高反应收率的3‑(4‑嘧啶)‑1H‑吲哚类化合物。

技术领域

本发明属于吲哚类化合物技术领域，具体涉及3-(4-嘧啶)-1H-吲哚类化合物的合成方法。

背景技术

吲哚类化合物是一类常见且重要的有机中间体，其结构广泛存在于许多天然产物以及生物活性分子中。由于其独特的分子结构，近年来被广泛应用于医药、农药、食品及添加剂等功能型的领域中。在医药领域，很多具有良好生理活性的天然产物以及药物小分子均有吲哚的衍生物结构，如生物碱利血平(reserpine)，其存在于萝芙木属的多种植物中，具有降低血压和减缓心率等功效；其还可以作为合成解热镇痛剂、降压药、血管扩张剂等的医药中间体，如吲哚美辛(Indomethacin)是一种非甾体抗炎药，具有很好的解热、抗炎和镇痛功效，用于Batter综合征，疗效尤为显著；在农药领域，其广泛用于高效植物生长调节剂、杀菌剂等等，如安美速(amisulbrom)就是一种含吲哚结构的杀菌剂，其主要对消灭卵菌和变形菌类有很好的效果，因此被广泛应用于农业领域。3-(4-嘧啶)-1H-吲哚类衍生物就是一类含有吲哚结构的化合物。近年来，3-(4-嘧啶)-1H-吲哚类化合物由于其独特的结构，以及良好的消炎、镇痛、抗肿瘤、降血压活性而广泛应用于药物的研发中，尤其体现在抗肿瘤药物的研发中。如第三代EGFR抑制剂奥西替尼，奥西替尼作为第三代靶向药，既能抑制EGFR19del、L858R突变，也能克服第一、二代EGFR靶向药耐药突变EGFR T780M，而且副作用更加温和，奥西替尼的不良反应均小于1%；如早期公开的CDK7抑制剂SY-1365(Mevociclib)以及2022年公开的SY-5609，二者均表现出良好的抗癌活性。

目前此类化合物的合成路径主要包括以下三种：

第一种合成路径为传统合成路径，一般会采取C-C偶联的思路进行此类化合物的合成。以吲哚类衍生物和2,4-二氯嘧啶为原料，传统方法应先在吲哚的3号位引入一个卤素原子，然后将此卤素原子转变为硼酸酯，最后再与2,4-二氯嘧啶进行Suzuki偶联，得到3-(4-嘧啶)-1H-吲哚的衍生物。此合成路径存在反应步骤较多、反应时间较长、钯催化剂昂贵等缺点。

第二种合成路径为以吲哚衍生物、二氯嘧啶衍生物为原料，在CH₃MgBr（1eq）、吲哚（1eq）、四氢呋喃、0~60℃的条件下，反应生成了3-(4-嘧啶)-1H-吲哚类衍生物，但是，此合成路径的反应收率较低。

第三种合成路径为以吲哚衍生物、2,4-二氯嘧啶为原料。首先将吲哚衍生物原料与氯化铝在0-25℃的1,2-二氯乙烷中搅拌30min，再将温度升至55℃，加入2,4-二氯嘧啶继续反应1.5h，生成3-(4-嘧啶)-1H-吲哚类衍生物，此合成路径的反应收率依然只有30%左右。

上述三种合成路径反应收率均较低，如何提高3-(4-嘧啶)-1H-吲哚类衍生物的合成反应收率是亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种3-(4-嘧啶)-1H-吲哚类化合物的合成方法，该方法可以一步反应，缩短反应所需步骤，节约反应的成本与时间，且拥有较高的反应收率，其反应过程如图1所示。