[发明专利]一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，该方法包括：将去甲肾上腺素、L‑酒石酸和纯水混合反应后；再加入醇溶液，所述纯水的体积大于等于所述醇溶液的体积，缓慢降温至5‑15℃，降温速率为0.1‑1℃/min，保温析晶6‑8h，固液分离，即得重酒石酸去甲肾上腺素。该方法能够精确控制重酒石酸去甲肾上腺素结合一分子结晶水，该方法可控性好，具有生产工艺简单，生产成本低，适合工业化生产，经济收益高的优点_。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法。

背景技术

重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate)常用于治疗急性心肌梗死、体外循环、对血容量不足所致的休克或嗜铬细胞瘤切除术后等引起的低血压；还能作为急救时补充血容量的辅助治疗，以使血压回升，暂时维持脑与冠状动脉灌注；也可用于椎管内阻滞时的低血压及心跳骤停复苏后血压维持。

重酒石酸去甲肾上腺素的化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，其结构如下式(I)所示：

从式(I)可知，重酒石酸去甲肾上腺素含有一分子结晶水，而含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素对于产品的质量属性影响重大。因此，各国药典规定重酒石酸去甲肾上腺素必须含有一分子的结晶水，而现有技术的制备方法能否得到含有一分子结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素是不可控的，即现有技术制备的重酒石酸去甲肾上腺素可能含有一分子结晶水，也可能不含有一分子结晶水。

因此，开发一种新的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法以得到符合药典要求的重酒石酸去甲肾上腺素是十分必要的。

发明内容

针对以上技术问题，本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法。该制备方法能够精确控制重酒石酸去甲肾上腺结合有一分子的结晶水，且重酒石酸去甲肾上腺素产品的纯度高，收率高，符合要药典中关于重酒石酸去甲肾上腺素需有一分子结晶水的质量标准。

为解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：

第一方面，本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括：将去甲肾上腺素、L-酒石酸和纯水混合反应后，再加入醇溶液，所述纯水的体积大于等于所述醇溶液的体积，缓慢降温至5-15℃，降温速率为0.1-1℃/min，保温析晶6-8h，固液分离，即得重酒石酸去甲肾上腺素。

现有技术制备重酒石酸去甲肾上腺素未对结晶水工艺进行明确研究，且现有文献中报道的制备方法得到的重酒石酸去甲肾上腺素是否存在结晶水具有不确定性，而本发明制备方法能够精确控制重酒石酸去甲肾上腺素结合一分子结晶水。本发明中重酒石酸去甲肾上腺素结合结晶水时，水和醇溶液存在竞争，当纯水的体积大于等于醇溶液的体积时，重酒石酸去甲肾上腺素与醇溶液的接触概率较小，而与水的接触概率较大，有利于重酒石酸去甲肾上腺素与水分子充分接触，从而得到含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素；而当水的含量占比低会导致重酒石酸去甲肾上腺素中不含有结晶水或只含有极少结晶水。在0.1-1℃/min的降温速率下，缓慢降温至5-15℃，保温析晶6-8h，能够进一步的增大重酒石酸去甲肾上腺素与水分子接触的概率，并使得水分子结合到重酒石酸去甲肾上腺素上，从而提高含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素的收率。该方法的可控性好，简化了操作步骤，具有生产工艺简单，生产成本低，适合工业化生产，经济收益高等优点_。该方法得到的重酒石酸去甲肾上腺素符合药典中关于重酒石酸去甲肾上腺素中结晶水的要求。

本发明能够得到稳定的符合各国药典要求的重酒石酸去甲肾上腺素一水化合物，保障用药的稳定性及安全性。